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DPP-Ⅳ抑制剂Vildagliptin及其类似物的合成研究

作　者: 叶香丽
导　师: 赵圣印
学　校: 东华大学
专　业: 应用化学
关键词: 糖尿病治疗药 DPP-IV抑制剂维达格列汀合成工艺结构修饰
分类号: TQ463
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

近年来,国内外糖尿病患者数目逐年增加,该病已列为继心脑血管、癌症之后的严重危害人类健康的第三大疾病。近年出现很多糖尿病治疗新药,但大都具有一定的毒副作用。据研究报道,DPP-Ⅳ抑制剂是最具前景的2型糖尿病治疗药物,其最具代表性的药物是已上市的维达格列汀(Vildagliptin)。本文首先对抗糖尿病治疗药物研究进展,特别是对DPP-Ⅳ抑制剂的研究进展进行了详细综述,在此基础上,为满足临床用药需求,我们对维达格列汀进行了合成工艺研究,并设计与合成了一系列拥有2-(S)-氰基吡咯烷和酰基哌嗪结构的衍生物。本文主要研究工作包括以下方面的内容：1.3-氨基-1-金刚烷醇是合成维达格列汀的一个重要中间体,通过对比文献报道的合成路线,进行了合成工艺优化和改进,以盐酸金刚烷胺为原料经硝化和在氢氧化钾存在下进行羟基化等反应合成了3-氨基-1-金刚烷醇,两步反应总收率为72%,简化了操作,适合大规模生产。2.采用两条路线合成1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-氰基吡咯烷,路线一以L-脯氨酸为起始原料,经先与氯乙酰氯反应,再氨基进攻羰基上的碳形成酰胺,酰胺脱水,得1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-氰基吡咯烷；路线二也是以L-脯氨酸为起始原料,先与二氯亚砜和乙醇反应生成L-脯氨酸乙酯,再与氨反应生成L-脯氨酰胺、然后与氯乙酰氯进行酰化反应、最后经三氟乙酸对酰胺进行脱水,得到1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-氰基吡咯烷。对反应条件进行了摸索,对合成工艺进行了优化,从合成方法难易及产率考虑,选择最佳方法合成1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-氰基吡咯烷。3.以3-氨基-1-金刚烷醇与1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-氰基吡咯炕为原料,以碳酸钾为碱在四氢呋喃溶液中经取代反应合成了Vildagliptin。在专利文献报道的合成方法的基础上对其合成工艺进行了研究,使之适合工业化生产。4.在目标化合物的设计中,对临床中应用的药物Vildagliptin和单哌嗪类药物的分子结构进行了剖解和拼合,运用药物设计的基本原理,结合DPP-Ⅳ的作用机制,保留1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-氰基吡咯烷,引入了哌嗪环和酰胺键。并在此基础上对化合物进行结构修饰,主要从改变芳香基团上的取代基上进行。芳香基团上的取代基的种类有甲氧基、氯、甲基、硝基等,从而合成了一系列具有不同哌嗪侧链结构的维达格列汀类似物。5.以哌嗪为原料,以冰醋酸为溶剂,对哌嗪进行单酰化反应,通过注意控制反应条件,确保单酰基哌嗪产物的产率,降低双酰基哌嗪的产生,而后单酰基哌嗪与1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-氰基吡咯烷发生取代反应得目标化合物。其中目标化合物五个,均未见文献报道,其结构经IR、1HNMR和ESI-MS进行了确证。由于硕士论文时间较短(学制两年半)进一步的药理实验正在进行之中。

全文目录

摘要  5-7
ABSTRACT  7-10
第一章绪论  10-22
  1.1 糖尿病的分类及其发病机制  10-11
  1.2 治疗Ⅱ型糖尿病的药物  11-17
  1.3 DPP-Ⅳ抑制剂的降糖机理及研发进展  17-22
第二章 Vildagliptin的合成工艺研究及其类似物的设计与合成  22-41
  2.1 目标化合物设计  22-24
  2.2 目标化合物合成路线设计  24-31
  2.3 实验结果与讨论  31-36
  2.4 Vildagliptin的光谱分析  36-38
  2.5 Vildagliptin类似物目标化合物的光谱分析  38-41
第三章化学实验部分  41-50
  3.1 仪器与试剂  41
  3.2 合成  41-50
小结  50-52
参考文献  52-57
发表论文和参加科研情况说明  57-58
致谢  58-59
附图  59-63

DPP-Ⅳ抑制剂Vildagliptin及其类似物的合成研究

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