学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

伏立诺他和盐酸苯达莫司汀的合成与结构修饰

作　者: 殷昕
导　师: 虞心红
学　校: 华东理工大学
专　业: 药学
关键词: 伏立诺他合成工艺改进结构修饰苯甲酸氮芥轭合物盐酸苯达莫司汀异羟肟酸
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
下　载: 129次
引　用: 0次
阅　读: 论文下载

内容摘要

伏立诺他是首个组蛋白去乙酰化酶抑制剂,于2006年10月被美国FDA批准上市,主要用于治疗治疗转移性皮肤T细胞淋巴瘤。它具有异羟肟酸的结构,主要通过与锌离子的络合作用来抑制组蛋白去乙酰化酶的活性。针对伏立诺他合成中存在的问题,对其现有的工艺进行改进：以辛二酸为原料,与醋酸酐回流脱水制得辛二酸酐,然后与苯胺在二氯甲烷中发生单酰化制得辛二酸单酰苯胺,再与甲醇发生甲酯化制得7-苯胺基甲酰基庚酸甲酯,最后与羟胺发生氨解反应得到了伏立诺他,总收率为75%。此外,还探索了混合酸酐和活性硫酯的方法制备伏立诺他：以辛二酸单酰苯胺为原料,将其分别做成混合酸酐和活性硫酯,最后与羟胺发生氨解,得到了伏立诺他。最后利用孪药和前药的设计原理,对伏立诺他进行结构修饰,将苯甲酸氮芥和伏立诺他通过酯键结合在了一起,得到了伏立诺他和苯甲酸氮芥的轭合物。盐酸苯达莫司汀是一种双功能生物烷化剂,用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的治疗,于20世纪60年代在德国首次被合成。综合以往的合成路线,会发现存在以下不足之处：总收率低、产品质量不好、纯度不高、中间体难以分离提纯,尤其是氯化阶段出现的问题。针对这些问题做了工艺改进,提高了总收率,使得每步中间体易于分离纯化。以2,4-二硝基氯苯为起始原料,经胺解、还原、酰化、环化、还原、取代、酯化、氯化、水解、成盐十步反应后制得了盐酸苯达莫斯汀,总收率提高到了48.4%。此路线的关键之处在于β-氯乙基的构建：先将羟基做成甲磺酸酯,然后在无水DMF中与无水氯化锂进行氯离子交换。实验中还探索了利用微波来促进[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑的合成。参考HDAC抑制剂伏立诺他的合成方法,同时根据拼合原理,对苯达莫司汀进行结构修饰,将苯并咪唑环侧链上的羧基转变为异羟肟酸,它是一个潜在的多功能抗肿瘤化合物,既有生物烷化剂的功能,又有HDAC抑制剂的功能。

全文目录

第一部分摘要  5-6
第一部分 Abstract  6-7
第二部分摘要  7-8
第二部分 Abstract  8-13
第一部分伏立诺他的合成与结构修饰  13-51
  第1章前沿  13-16
    1.1 组蛋白去乙酰化酶抑制剂简介  13-14
      1.1.1 组蛋白去乙酰化酶  13
      1.1.2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂  13-14
    1.2 伏立诺他简介  14-15
    1.3 选题意义及立论依据  15-16
  第2章合成路线综述与选择  16-28
    2.1 异羟肟酸的合成方法  16-20
      2.1.1 羟胺与酰氯的N-酰化  16
      2.1.2 羟胺与酯的氨解  16-17
      2.1.3 O-苄基羟胺与酰氯的N-酰化  17
      2.1.4 硝基羧酸的还原缩合  17
      2.1.5 醛与亚硝基化台物的亲核反应  17-18
      2.1.6 硫代异羟肟酸的合成  18
      2.1.7 由取代烯烃制备异羟肟酸  18
      2.1.8 仲胺氧化法  18-19
      2.1.9 浓硫酸重排法  19
      2.1.10 二氧化硒氧化法  19
      2.1.11 光电重排合成法  19
      2.1.12 硝基烷烃的还原  19-20
      2.1.13 酰胺氧化法  20
      2.1.14 热裂解法  20
      2.1.15 生物转化法  20
    2.2 伏立诺他现有的合成路线综述  20-24
    2.3 对伏立诺他现有的合成路线评价  24-25
      2.3.1 对路线一的评价  24
      2.3.2 对路线二的评价  24
      2.3.3 对路线三的评价  24
      2.3.4 对路线四的评价  24-25
      2.3.5 对路线五的评价  25
      2.3.6 对路线六的评价  25
      2.3.7 对路线七的评价  25
    2.4 本实验合成伏立诺他采用的路线与条件  25-27
      2.4.1 甲酯氨解法  25-26
      2.4.2 混合酸酐法  26
      2.4.3 活性硫酯法  26-27
    2.5 伏立诺他-苯甲酸氮芥轭合物的制备路线  27-28
  第3章实验部分  28-38
    3.1 所用仪器和试剂  28-29
    3.2 辛二酸酐的合成  29
    3.3 辛二酸单酰苯胺的合成  29-30
    3.4 伏立诺他的合成  30-34
      3.4.1 方法一:甲酯氨解法  30-31
      3.4.2 方法二:混合酸酐法  31-33
      3.4.3 方法三:活性硫酯法  33-34
    3.5 伏立诺他与苯甲酸氮芥轭合物的合成  34-38
      3.5.1 苯甲酸氮芥的合成  34-36
      3.5.2 伏立诺他与苯甲酸氮芥轭合物的合成  36-38
  第4章分析与讨论  38-46
    4.1 辛二酸酐的合成  38-39
    4.2 辛二酸单酰苯胺的合成  39
    4.3 伏立诺他的合成  39-42
      4.3.1 方法一:甲酯氨解法  39-41
      4.3.2 方法二:混合酸酐法  41-42
      4.3.3 方法三:活性硫酯法  42
    4.4 苯甲酸氮芥的合成  42-44
      4.4.1 对氨基苯甲酸乙酯的合成  42-43
      4.4.2 N,N-双(2-羟乙基)-对氨基苯甲酸乙酯的合成  43
      4.4.3 苯甲酸氮芥的合成  43-44
    4.5 伏立诺他与苯甲酸氮芥轭合物的合成  44-46
  第5章结论  46-47
  参考文献  47-51
第二部分盐酸苯达莫司汀的合成与结构修饰  51-90
  第1章前沿  51-56
    1.1 生物烷化剂简介  51-53
    1.2 氮芥类化合物简介  53-54
    1.3 盐酸苯达莫司汀简介  54-55
    1.4 选题意义及立论依据  55-56
  第2章合成路线综述与选择  56-64
    2.1 盐酸苯达莫斯汀现有的合成路线综述  56-59
    2.2 对盐酸苯达莫斯汀现有的合成路线评价  59-60
      2.2.1 对路线一的评价  59
      2.2.2 对路线二的评价  59-60
      2.2.3 对路线三的评价  60
      2.2.4 对路线四的评价  60
    2.3 本实验所采用的合成盐酸苯达莫斯汀的路线与条件  60-62
    2.4 [1-甲基-2-(N-羟基-4’-丁酰胺基)-5-双(2-氯乙基)氨基]-1H-苯并咪唑合成路线的确定  62-64
  第3章实验部分  64-75
    3.1 所用仪器和试剂  64-65
    3.2 N-甲基-2,4-二硝基苯胺的合成  65-66
    3.3 2-氨基-4-硝基-N-甲基苯胺的合成  66
    3.4 5-(2-甲氨基-5-硝基苯基)氨基-5-氧代戊酸的合成  66-67
    3.5 [1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑的合成  67-68
    3.6 [1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑的合成  68-69
    3.7 [1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-双(2-羟乙基)氨基]-1H-苯并咪唑的合成  69-70
    3.8 [1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-双(2-甲磺酰氧基乙基)氨基]-1H-苯并咪唑的合成  70-71
    3.9 [1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-双(2-氯乙基)氨基]-1H-苯并咪唑的合成  71-72
    3.10 苯达莫司汀的合成  72
    3.11 盐酸苯达莫斯汀的合成  72-73
    3.12 [1-甲基-2-(N-羟基-4’-丁酰胺基)-5-双(2-氯乙基)氨基]-1H-苯并咪唑的合成  73-75
  第4章分析与讨论  75-85
    4.1 N-甲基-2,4-二硝基苯胺的合成  75-76
    4.2 2-氨基-4-硝基-N-甲基苯胺的合成  76-77
    4.3 5-(2-甲氨基-5-硝基苯基)氨基-5-氧代戊酸的合成  77-78
    4.4 [1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑的合成  78-79
    4.5 [1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑的合成  79-80
    4.6 [1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-双(2-羟乙基)氨基]-1H-苯并咪唑的合成  80
    4.7 [1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-双(2-甲磺酰氧基乙基)氨基]-1H-苯并咪唑的合成  80-81
    4.8 [1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-双(2-氯乙基)氨基]-1H-苯并咪唑的合成  81-82
    4.9 苯达莫司汀的合成  82-83
    4.10 盐酸苯达莫司汀的合成  83
    4.11 [1-甲基-2-(N-羟基-4’-丁酰胺基)-5-双(2-氯乙基)氨基]-1H-苯并咪唑的合成  83-85
  第5章结论  85-86
  参考文献  86-90
附图  90-120
致谢  120

伏立诺他和盐酸苯达莫司汀的合成与结构修饰

内容摘要

全文目录

相似论文