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天然抗抑郁黄酮苷及其结构类似物的合成研究

作　者: 张杨
导　师: 赵毅民
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 药物化学
关键词: 黄酮氧苷抗抑郁区域选择性糖基化 2 6-分支寡糖合成
分类号: R284.1
类　型: 博士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

槲皮素-3-O-β-D-呋喃芹菜糖-(1→2)-[α-L-吡喃鼠李糖-(1→6)]-β-D-吡喃葡萄糖苷1,是本课题组从无毒棉籽中分离得到的具有抗抑郁活性的黄酮苷。该化合物在小鼠强迫游泳实验中表现出显著的抗抑郁活性,体内实验能够促进慢性应激小鼠海马细胞增殖,体外实验能够促进培养的海马神经干细胞增殖,经口服给药后在大鼠脑透析液中可以检测到其原型,是一个潜在的新型抗抑郁剂。该化合物在原植物中含量低,分离纯化困难,为进一步拓展其来源,有必要研究其化学合成方法。化合物1的结构特点是,以槲皮素为苷元,在其3位连接有一个β-D-吡喃葡萄糖,在葡萄糖的2位和6位分别连接一个β-D-呋喃芹菜糖和一个α-L-吡喃鼠李糖,形成一个具有2,6分支结构的三聚寡糖侧链。构成该化合物的苷元和各单糖上均带有多个化学性质相近的羟基,以糖苷键相互连接时又会产生α和β两种异构体,因此合成该化合物的难点主要在于,如何以特定的构型在槲皮素的3位和葡萄糖的2位和6位引入相应的糖基。另外,稀有的芹菜糖尚无商品化的原料,需要自己合成,更增加了合成的难度。黄酮醇3-O-糖苷键的构建,一般需要以溴代糖为糖基供体,在相转移催化或在银盐的作用下发生糖苷化反应,但当糖基供体为一个体积较大的三糖时,上述方法不适用。因此在合成化合物1时,以苷元为起点逐一完成三个糖苷键的连接,应是更合适的选择。基于以上考虑,首先要将葡萄糖供体与选择性保护的苷元连接,葡萄糖供体应被适当保护,以避免在构建2,6-分支的三糖片段过程中出现因复杂的保护-脱保护步骤而导致目标产物的收率低下。对于葡萄糖而言,其羟基的反应活性顺序为6-OH>> 3-OH >2-OH >4-OH。在以往的研究中,曾有在不保护2-OH的情况下选择性糖基化6-OH或在不保护4-OH的情况下选择性糖基化2-OH的实例。这些结果提示,有可能在仅保护3-OH的情况下,实现葡萄糖6-OH和2-OH选择性地糖基化,从而简化构建2,6-分支三糖片段过程中的保护基操作。根据对目标化合物的上述分析,将化合物1分为四个构建模块分别加以合成,通过逐步糖基化的方法将四个模块依次连接即可得到目标产物。(1)以商品化的芦丁为原料,经苄基化、缓和酸水解得到选择性保护的苷元7,3′,4′-O-三苄基槲皮素5。(2)以D-葡萄糖为原料,经5步反应得到3位羟基被选择性保护的葡萄糖供体2,4,6-三-O-乙酰基-3-O-苯甲酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖6。(3)以D-甘露糖为原料,经9步反应得到芹菜糖供体2,3,5-三-O-苯甲酰基-α/β-D-溴代呋喃芹菜糖2,在此过程中发现,苯甲酰基可用于保护芹菜糖5位羟基以确保其D-构型不变。(4) 5与6在相转移催化条件下反应,得到7,3′,4′-三-O-苄基槲皮素-3-O-2,4,6-三-O-乙酰基-3-O-苯甲酰基-β-D-吡喃葡萄糖20,化合物5的3、5位各有一个酚羟基,由于5-OH与4位羰基存在分子内氢键缔合作用而活性较弱,糖基化反应选择性地发生在3-OH,从而可以高收率、高立体选择性地完成槲皮素3位的糖基化反应。20再经苄基保护苷元5位酚羟基、选择性脱除乙酰基,得到关键中间体4。(5)中间体4与鼠李糖供体3a和3b在两种不同的糖基化条件下反应,以接近的收率得到选择性糖基化葡萄糖6-OH的产物22。(6) 22与芹菜糖供体2在AgOTf催化下于-30°C反应,得到选择性糖基化葡萄糖2-OH的产物23。(7) 23脱除苯甲酰基和苄基保护后得到目标化合物1。经波谱确证,合成的与天然来源的化合物1数据吻合,证明本文所合成的目标化合物结构正确。为了探讨化合物1抗抑郁活性的构效关系,本文分别采用结构相近的D-甘露糖替换化合物1的L-鼠李糖,采用呋喃构型的D-核糖、D-木糖、L-阿拉伯糖替换化合物1的芹菜糖,设计了6个用于抗抑郁活性测试的目标化合物(A1系列),并利用化合物1全合成研究中的方法,合成了其中2个目标化合物32、33。在此过程中考察了不同溴代呋喃糖供体与中间体22的葡萄糖2-OH糖基化反应的差异。此外,还合成了化合物1的羟乙基化产物A2。综上,在本研究中以芦丁、D-葡萄糖、L-鼠李糖和D-甘露糖为起始原料,经26步反应,首次完成了具有抗抑郁活性的槲皮素-3-O-β-D-呋喃芹菜糖-(1→2)-[α-L-吡喃鼠李糖-(1→6)]-β-D-吡喃葡萄糖苷1的全合成。自D-葡萄糖起,最长直线步骤12步,收率11%。以上述全合成工作为基础,首次合成了化合物1的三个结构类似物32、33、A2。上述结果为化合物1的构效关系研究奠定了基础,同时对今后合成具有类似2,6分支糖链结构的黄酮苷具有一定的参考价值。

全文目录

缩略词表  5-7
中文摘要  7-9
英文摘要  9-12
第一章前言  12-29
  1.1 课题背景和意义  12-14
  1.2 黄酮及其抗抑郁活性研究现状  14-19
    1.2.1 黄酮研究概况  14-16
    1.2.2 黄酮抗抑郁活性研究概况  16-19
  1.3 黄酮氧苷合成研究现状  19-25
    1.3.1 苷元的合成和保护策略  19-21
    1.3.2 苷元糖苷化方法研究进展  21-25
  参考文献  25-29
第二章目标化合物及其结构类似物的合成研究  29-50
  2.1 概述  29-32
  2.2 目标化合物的逆合成分析  32-33
  2.3 目标化合物的合成  33-41
  2.4 目标化合物结构类似物的合成  41-46
  2.5 小结  46-48
  参考文献  48-50
第三章实验部分  50-73
  3.1 试剂和仪器  50-51
  3.2 合成实验  51-73
第四章结论  73-75
附录重要化合物的核磁、质谱图  75-110
文献综述  110-125
  参考文献  121-125
发表论文  125-129
作者简介  129-130
致谢  130

天然抗抑郁黄酮苷及其结构类似物的合成研究

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