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Anordiol类似物的合成及其抗生育和抗肿瘤活性研究

作　者: 张培翼
导　师: 陈海林；陈建兴；桑海婴；陈良康
学　校: 复旦大学
专　业: 药物化学
关键词: 双炔失碳酯 双炔失碳醇 地诺孕素 抗生育 抗肿瘤
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
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内容摘要


我国是世界上人口最多的发展中国家。人口众多、资源相对不足,环境承载能力较弱是我国现阶段的基本国情。人口问题是关系我国经济社会发展的关键性因素。而实行计划生育就是控制人口数量的重要手段之一,其中又以避孕药的使用最为方便和广泛,在人口控制中发挥了巨大的作用,它能帮助妇女避免非意愿妊娠,更好的保护妇女身心健康。双炔失碳酯是我国于70年代自行研制的甾体避孕药物,开始曾试用于抗早孕,后来将其改为探亲避孕药。双炔失碳酯在体内实际上是由双炔失碳醇发挥作用。它临床用法较繁复,吸收较差,用药量大,避孕有效率不高;有明显的雌激素样副作用,恶心呕吐等类早孕反应明显。国内外除继续对其药理和临床进行研究外,还合成了此类结构的大量衍生物,以期寻找比双炔失碳酯活性更高而副作用较小的药物。综合对双炔失碳酯的结构改造工作,我们发现保留A环失碳甾体基本骨架,而对其侧链、取代基团进行改变的大部分衍生物均具有一定的抗生育生物活性,其中不乏一些活性较高的化合物。我国科研工作者还于1989年首次发现双炔失碳酯具有抗肿瘤作用,并证实其α体具有此种作用。后经研究发现双炔失碳酯对多种肿瘤细胞均具有一定的抑制作用,提示其可做为肿瘤细胞凋亡诱导剂,在抗肿瘤的协同化疗中发挥作用。已于2000年在欧洲国家注册上市的地诺孕素是迄今为止唯一的一种17位不含乙炔基团的孕激素类甾体避孕药物。其孕激素活性为D-18-甲基炔诺酮的十倍;同时还具有较好的激素生物活性谱,生物利用度高,毒副作用低,无遗传毒危害。本文对双炔失碳醇的结构改造工作保留了其“A环失碳甾体骨架”,参照地诺孕素药物结构特点重点对侧链进行改造,在其2α、17α位引入CH2R基团,以取代双炔失碳醇结构中的乙炔基。我们引入亲脂性芳香环、硫醚键等使分子的脂溶性增加;或引入亲水性的氨基使分子的亲水性增加。以此比较此两种类型化合物的生物活性。在整个合成过程中,我们以双炔失碳酯为原料,首先合成其17-单酮或2,17-双酮化合物,再分别与硫筠盐试剂反应,生成17-单环氧和2,17-双环氧两个中间体。最后用亲核试剂对这两个中间体的三元氧环进行开环反应,最终合成了两类化合物:双炔失碳醇17α-CH2R单取代类似物和双炔失碳醇2α,17α-CH2R双取代类似物,共30个化合物。在合成Anordiol类似物的关键中间体17位单酮物时,参考了本实验室原来的合成路线,但通过对化合物分子构象及反应机理的分析,改变了反应条件,收率可由原来的20%左右稳定提高到45%。此外,由于有研究证明双炔失碳酯的2位立体构型对药物的抗生育及抗肿瘤活性均具有决定性的影响,因此确证三元氧环开环后2位的立体构型就显得至关重要。而我们通过NMR法证明了我们所合成的化合物为具有生理活性的α体。采用类似的方法,我们合成了地诺孕素的7个类似物。将这37个化合物用原代培养的大鼠黄体细胞模型进行了初步的体外抑制黄体细胞活性筛选,结果显示:双炔失碳醇的类似物中,10个化合物的活性明显强于阳性对照;而地诺孕素的7个类似物中,2个化合物的活性明显强于阳性对照。考虑到文献报道双炔失碳酯还具有一定的体外抗肿瘤活性,因此我们对30个双炔失碳醇的类似物进行了初步的体外抑制卵巢癌细胞SKOV3实验,结果显示大多数化合物的抗肿瘤活性要强于双炔失碳醇。初步的抗生育及抗肿瘤药理实验结果说明:双炔失碳醇的分子结构经本文设计思路改造后仍具有优良的体外抑制黄体细胞活性,而其2、17位乙炔基并非不可或缺的功能团,这就为以后此类化合物的结构改造提供了一条新的思路。我们将继续系统地进行这一类别化合物的构效关系研究,并对其中生物活性较高的化合物进行深入的体内抗生育和抗肿瘤活性研究。

全文目录


中文摘要  4-6
英文摘要  6-8
第一章 前言  8-21
第二章 研究目的与研究计划  21-26
  一、研究目的  21-23
  二、研究计划  23-26
第三章 化学合成  26-58
  一、合成路线设计  26-27
  二、化学合成探讨  27-35
  三、2位三元氧环开环后立体构型的确定  35-38
  四、实验工作部分  38-58
第四章 体外抗生育及抗肿瘤活性实验  58-76
  一、Anordiol及Dienogest类似物体外抑制黄体细胞生物活性实验  58-69
  二、Anordiol类似物体外抗肿瘤活性实验  69-76
第五章 小结  76-78
参考文献  78-83
附录  83-126
致谢  126-127

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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