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JAK2-STAT3通路在缺血后处理心肌保护作用中的机制研究

作　者: 田轶魁
导　师: 魏民新
学　校: 天津医科大学
专　业: 外科学
关键词: 缺血再灌注损伤缺血后处理心肌保护细胞凋亡 JAK2-STAT3通路
分类号: R541
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
下　载: 74次
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内容摘要

【目的】心肌缺血再灌注损伤是缺血性心脏病以及心脏手术后心功能不全的主要病理基础。寻找有效的心肌保护措施减轻心肌缺血再灌注损伤具有重要意义。缺血后处理是再灌注开始阶段实施几次短暂缺血再灌注循环,可以显著减少再灌注后心肌梗死面积,心肌组织水肿以及炎症反应。在进一步的临床研究中发现,缺血后处理对急性心梗PCI治疗以及心脏手术中的缺血再灌注损伤均可发挥保护作用。但缺血后处理心肌保护详细机制目前不十分清楚。JAK2-STAT3通路是人体内非常重要的转录调节因子,广泛参与细胞应激、增殖、分化和凋亡等多种生物效应,并在心肌缺血再灌注损伤以及缺血预处理心肌保护机制中具有重要作用。本课题拟在活体大鼠心肌缺血再灌注损伤模型,观察缺血再灌注长期损伤机制,研究缺血后处理的心肌保护作用,探讨JAK2-STAT3通路在缺血后处理心肌保护机制中的作用。【方法】建立活体大鼠心肌缺血再灌注损伤模型,128只成年健康雄性wista大鼠随机分为空白对照组、缺血再灌注损伤组、缺血后处理组与缺血后处理+AG490组。1)空白对照组:穿线并不阻断冠状动脉,再灌注10分钟、2小时及24小时取心肌标本;2)缺血再灌注损伤组:阻断左冠状动脉前降支30分钟后开放血管,再灌注10分钟、2小时及24小时取心肌标本;3)缺血后处理组:阻断左冠状动脉前降支30分钟后开放血管,进行缺血后处理,即开放血管10s随后再阻断10s,反复3次后持续开放血管。再灌注10分钟、2小时及24小时取心肌标本;4)缺血后处理+AG490组:再灌注前5分钟静脉注射JAK2抑制剂AG490,其余处理同缺血后处理组。TTC染色法检测再灌注2小时心肌梗死面积;TUNEL法检测再灌注2小时及24小时心肌细胞凋亡水平;Western-blot法检测再灌注10分钟时磷酸化STAT3,磷酸化Akt水平反应JAK2-STAT3通路,PI3K/Akt通路激活情况。【结果】缺血再灌注损伤组再灌注24小时细胞凋亡率显著高于再灌注2小时(再灌注24小时84±4 vs再灌注2小时73±6,P＜0.05)。缺血后处理显著减少再灌注2小时心肌梗死面积与心肌细胞凋亡比率(心肌梗死面积:I/R组58±5.3%vs Post组38±4.3%,P＜0.05;心肌细胞凋亡比率:I/R组73±6 vs Post组40±4,P＜0.05)以及再灌注24小时心肌细胞凋亡比率(I/R组82±4 vs Post组63±4,P＜0.05);显著上调再灌注开始阶段STAT3及Akt磷酸化水平。使用JAK2抑制剂AG490阻断STAT3通路后,缺血后处理减少心肌梗死面积以及抗心肌细胞凋亡作用消失(心肌梗死面积:Post组38±4.3%vs Post+AG490组52±3.1%,P＜0.05;心肌细胞凋亡比率再灌注2小时:Post组40±4 vs Post+AG49070±3,P＜0.05;再灌注24小时:Post组63±4 vs 84±4,P＜0.05),同时消除了缺血后处理激活PI3K/Akt通路的作用。【结论】1)缺血再灌注存在长期损伤机制,心肌细胞凋亡是其损伤形式之一。2)缺血后处理可以显著减少再灌注2小时心肌梗死面积及心肌细胞凋亡比率,再灌注24小时仍可观察到缺血后处理抗心肌细胞凋亡作用。缺血后处理的长期与短期保护作用的关系仍需进一步研究。3)缺血后处理心肌保护机制是通过激活JAK2-STAT3通路实现的。JAK2-STAT3通路对PI3K/Akt通路有激活作用。JAK2-STAT3通路、PI3K/Akt通路与心肌细胞凋亡三者之间的关系有待进一步研究。

全文目录

中文摘要  4-6
Abstract  6-9
符号说明  9-10
前言  10-16
  研究现状、成果  10-14
  研究目的、方法  14-16
研究对象和方法  16-21
结果  21-24
讨论  24-31
小结  31-32
结论  32-33
参考文献  33-38
发表论文和参加科研情况说明  38-39
综述  39-51
  缺血后处理心肌保护作用研究进展  39-46
  综述参考文献  46-51
致谢  51

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