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核苷（酸）类似物抗HBV疗效与患者外周血Treg比率及IFN-γ IL-10关系的研究

作　者: 李瑞娟
导　师: 赵中夫；赵龙凤
学　校: 山西医科大学
专　业: 内科学
关键词: 慢性乙型肝炎 CD4+CD25+调节性T细胞 白细胞介素10 γ干扰素 核苷(酸)类似物
分类号: R512.62
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


研究背景乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus,HBV)慢性感染是一个全球性公共卫生问题,严重危害人民的身体健康。抗HBV是治疗慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B,CHB)的关键。核苷(酸)类似物如拉米夫定、阿德福韦酯及恩替卡韦等是临床应用广泛的抗病毒药物,这类药物主要药理机制是通过抑制HBV DNA多聚酶活性,抑制病毒复制。然而,HBV能否被彻底清除,除依赖有效的抗病毒治疗外,还依赖机体免疫应答反应。临床评价抗HBV疗效主要指标不仅包括患者体内HBV DNA复制水平和ALT水平,而且还包括患者的免疫应答反应状态。对于e抗原阳性患者,HBeAg血清学转换是抗病毒治疗终点关键指标,提示HBeAg血清学转换与机体抗病毒免疫应答有关。CD4+CD25+调节性T细胞(CD4+CD25+ regulatory T cell,Treg)是目前所发现的最重要的专职免疫抑制性调节细胞,在病原体的慢性持续性感染过程中,起维持免疫耐受的作用。有研究发现,CD4+CD25+Treg细胞与HBV感染的慢性化有关。IFN-γ主要由活化的T细胞(包括Th0、Th1细胞和几乎所有的CD8+T细胞)和NK细胞产生,介导体内的炎症反应,在控制HBV感染中起着重要作用;IL-10是一重要的免疫抑制因子,具有抑制NF-κB活性及其介导的炎性介质分泌而阻止肝损伤作用,在HBV感染的免疫耐受中起着重要作用。但是,目前为止,关于核苷(酸)类药物治疗对机体免疫应答的影响的研究尚少。本研究拟检测核苷(酸)类似物抗病毒治疗对CD4+CD25+Treg细胞和IFN-γ、IL-10的影响及CD4+CD25+Treg与细胞因子的相关性,探讨核苷(酸)类药物抗病毒治疗疗效与机体免疫功能的关系,为在核苷(酸)类似物抗病毒治疗过程中,根据机体免疫应答状态进行疗效预测提供依据。目的:探讨慢性乙型肝炎患者经核苷(酸)类似物抗病毒治疗,对HBeAg不同转归者外周血CD4+CD25+Treg细胞比率的影响;分析CD4+CD25+Treg比率变化与IFN-γ和IL-10表达水平的关系。方法:HBeAg阳性的CHB患者103例,核苷(酸)类似物抗病毒治疗104周后,发生病毒学应答的94例患者:根据HBeAg转归情况,将其分为HBeAg未变化组52例,HBeAg/HBeAb血清学转换组28例,HBeAg转阴组14例。10例健康志愿者作为正常对照组。所有研究对象采集空腹静脉血,分离单核淋巴细胞(PBMC),应用流式细胞术检测CD4+CD25+FoxP3+调节性T细胞占CD4+T细胞的比例;采用双抗夹心ELISA法检测其血清IFN-γ、IL-10水平。采用ELISA法检测血清乙肝病毒标记物,全自动生化分析仪检测ALT、AST、A/G、TBIL等肝功能项目,荧光定量PCR法检测HBV-DNA。结果:1.本组病例检测结果显示,患者外周血的CD4+CD25+Treg比率高于正常对照组(P<0.01),经核苷(酸)类似物抗病毒治疗后CD4+CD25+Treg比率较治疗之前降低(P<0.01),但仍高于正常对照组(P<0.05)。2.根据治疗后HBeAg变化情况分组检测结果显示,HBeAg未变化组的CD4+CD25+Treg比率显著高于HBeAg/HBeAb转换组和对照组(P<0.05),HBeAg转阴组CD4+CD25+Treg比率较HBeAg未变化组降低,但无显著统计学差异(P>0.05),HBeAg/HBeAb转换组、HBeAg转阴组和对照组CD4+CD25+Treg比率无统计学差异(P>0.05)。3.根据治疗后HBeAg变化情况分组检测IFN-γ和IL-10水平结果显示,HBeAg/HBeAb转换组的IFN-γ表达水平高于HBeAg未变化组和转阴组(P<0.05);IL-10表达水平低于HBeAg未变化组(P<0.05)和HBeAg转阴组(但无明显统计学差异,P>0.05);HBeAg/HBeAb转换组、HBeAg未变化组及转阴组的IFN-γ和IL-10水平均高于对照组(P<0.05)。4.患者的CD4+CD25+Treg与IL-10呈正相关(P<0.05),与IFN-γ呈负相关(P<0.05)。结论:1.患者外周血的CD4+CD25+Treg比率高于对照组,核苷(酸)类似物抗HBV可使患者外周血CD4+CD25+Treg比率降低,其中经过治疗,达到HBeAg/HBeAb转换或HBeAg转阴者,其比率可降至正常水平。表明核苷(酸)类药物直接药理作用机制,虽然是抑制HBV的复制,但它还可能通过降低CD4+CD25+Treg比率调节机体的免疫应答。2.核苷(酸)类似物抗HBV治疗后,HBeAg/HBeAb转换组,IFN-γ水平显著高于HBeAg未变化组和转阴组,而IL-10水平则低于未变化组和转阴组;患者的外周血CD4+CD25+Treg比率与IL-10水平呈正相关,与IFN-γ呈负相关。结果提示,治疗后CD4+CD25+Treg比率降低可能通过影响Th1、Th2主要细胞因子,调节机体免疫应答状态。3. CD4+CD25+Treg作为专职免疫调节的T细胞亚群,对清除HBV感染有重要作用,这不仅表明,在抗病毒治疗过程中,检测CD4+CD25+Treg比率变化可能对预测疗效有一定价值。而且为进一步针对CD4+CD25+Treg的抗病毒治疗研究提供了思路。

全文目录


英文缩写  5-7
中文摘要  7-9
英文摘要  9-11
前言  11-13
第一部分 核苷(酸)类似物抗HBV疗效与CD4~+CD25~+Treg比率关系的研究  13-23
  材料与方法  13-18
  结果  18-21
  讨论  21-23
第二部分 核苷(酸)类似物抗HBV 疗效对外周血IFN-γ、IL-10 表达水平的影响及其与Tre关系的研究  23-31
  材料与方法  23-26
  结果  26-28
  讨论  28-31
总结  31-32
参考文献  32-35
附录  35-36
综述  36-43
  参考文献  40-43
个人简介  43-44
致谢  44

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中图分类: > 医药、卫生 > 内科学 > 传染病 > 病毒传染病 > 病毒性肝炎 > 乙型肝炎
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