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PPARγ激动剂罗格列酮和PDF抑制剂LBM-415及其结构衍生物的药动学研究

作　者: 张凌红
导　师: 赵政
学　校: 华东师范大学
专　业: 生理学
关键词: 罗格列酮 LBM415 SW1210 SW1204 药动学生物利用度
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

罗格列酮(rosiglitazone)是PPARγ受体的特异激动剂,属于噻唑烷二酮类药物。临床上主要用于治疗Ⅱ型糖尿病。虽然很多研究都表明罗格列酮对代谢性疾病、心脑血管疾病和阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)等也有治疗作用,但对其作用机制并不是十分了解,尤其对于其口服后是否能进入大脑存在争议。本文建立了一种简单、快速的HPLC-UV分析和提取方法,分别研究了罗格列酮在大鼠体内的药代动力学和组织分布,并且通过灌胃后检测大鼠脑脊液中是否存在罗格列酮,简单直接地证明了罗格列酮对血脑屏障的通透性。目前肽脱甲酰基酶已经成为抗菌药物的新靶标。LBM415 (NVP PDF-713)是一种新的肽脱甲酰酶抑制剂,对多种G+菌,G-菌和耐药菌株都有显著的抑制活性,曾是第一个进入临床研究的此类化合物。SW1210和SW1204是在LBM415结构基础上合成的新的抗菌化合物,在体外和小鼠体内都具有较强的抗金黄色葡萄球菌MRSA、MSSA的作用,其体内外抗菌作用与LBM415基本相当。本论文这部分实验旨在研究LBM415、SW1210及SW1204在SD大鼠体内的药动学性质。这对于SW系列化合物的研发以及指导临床合理安全用药将具有重要的理论意义和应用价值。1.罗格列酮在大鼠体内的药代动力学、组织分布和对血脑屏障的通透性研究SD大鼠灌胃给予罗格列酮后,在不同的时间点采集血样,在给药1小时后采集各组织和脑脊液样品,利用本文建立的RP-HPLC-UV的方法检测其中罗格列酮的浓度,研究罗格列酮在大鼠体内的药代动力学和组织分布,并检测罗格列酮对血脑屏障的通透性。结果显示,罗格列酮在大鼠体内吸收迅速,分布广泛,且能够通过血脑屏障。2.LBM415和SW1210的RP-HPLC血浆样品分析方法的建立建立LBM415和SW1210的RP-HPLC-UV检测方法,探索大鼠血浆中提取这两种化合物的样品处理方法,并进行方法学验证。选用Shimadzu VP-ODS C18分析柱(250mm×4.6mm I.D.,5μm),以甲醇：0.025mM磷酸二氢钾溶液(pH=3.0)为流动相,采用梯度洗脱的方式,检测波长240nm,对化合物进行检测。在此条件下,两种化合物能互为内标,采用内标法定量。该方法的选择性、精密度和重复性均良好,线性良好,且样品在三种保存条件下均稳定,能满足药代动力学研究的要求。3.LBM415的药物动力学和绝对生物利用度的研究应用已建立的RP-HPLC-UV的分析方法,研究了按照100mg/kg体重的剂量灌胃后LBM415在大鼠体内的药动学特征。结果显示,按照100mg/kg的剂量给大鼠灌胃LBM415后,LBM415吸收非常迅速,血浆内平均cmax实测值为(46.44±4.23)μg/mL, t max为(16.67±3.33)min,t1/2为(34.23±1.72)min,AUC0-∞为(3457.51±460.14) mg min/L。按照25mg/kg体重的剂量尾静脉注射后,RP-HPLC-UV测定各时间点血浆中LBM415的浓度,计算药动学参数,并通过其AUC0-∞与口服的AUC0-∞计算绝对生物利用度,其绝对生物利用度为20.19%。4.SW1210的药物动力学和绝对生物利用度的研究应用已建立的RP-HPLC-UV的分析方法,研究了按照100mg/kg体重的剂量灌胃后SW1210在大鼠体内的药动学特征。结果显示,按照100mg/kg的剂量给大鼠灌胃SW1210后,血浆内平均cmax实测值为(12.57±0.62)μg/mL,tmax为(33.33±3.33)min,t1/2为(39.92±5.25)min,AUC0-∞为(1052.80±37.66) mg min/L.按照25mg/kg体重的剂量尾静脉注射后,RP-HPLC-UV测定各时间点血浆中的SW1210的浓度,计算药动学参数,并通过其AUC0-∞与口服的AUC0-∞计算绝对生物利用度,SW1210绝对生物利用度为3.83%。SW1210与LBM415相比吸收较缓慢,生物利用度较低。5.液相色谱-质谱法测定大鼠血浆中SW1204的药代动力学参数建立SW1204的液相色谱-质谱法(liquid chromatography-mass spectrometry, LC/MS)的在大鼠血浆中的检测方法,并进行方法学验证。应用此方法检测大鼠灌胃给药25mg/kg后其血浆中的SW1204的浓度,计算其药代动力学参数。结果显示,SW1204的tmax为(26.67±7.27)min,吸收非常迅速,t1/2为(87.87±24.60)min,但明显比LBM415的半衰期长,Vz/F为(23.81±7.38)L/kg,推测其分布可能比较广泛。SW1204的药动学参数性质良好,为其结构改造和未来研发奠定了一定的基础。

全文目录

论文摘要  6-8
Abstract  8-13
第一章罗格列酮在大鼠体内的药代动力学、组织分布和对血脑屏障的通透性研究  13-26
  摘要  13-14
  1. 材料和方法  14-16
  2. 结果  16-18
    2.1 色谱条件的选择性  16
    2.2 标准曲线和线性范围  16
    2.3 精密度与准确度  16
    2.4 提取回收率  16-17
    2.5 稳定性分析  17
    2.6 药代动力学和组织分布  17
    2.7 脑脊液中罗格列酮的检测  17-18
  3. 讨论  18-20
  版图与说明  20-26
第二章 RH-HPLC分析方法的建立及方法学验证  26-38
  摘要  26-27
  1 材料与仪器  27
  2 色谱条件和分析  27-28
  3. 结果与讨论  28-30
    3.1 化合物紫外最大吸收波长的确定  28
    3.2 LBM415和SW1210的HPLC-UV检测  28
    3.3 分析方法的确证  28-30
  4 讨论  30-32
  版图与说明  32-38
第三章 LBM415在大鼠体内的药动学及生物利用度研究  38-46
  摘要  38
  1. 材料与仪器  38-39
  2. 结果  39-40
  3. 讨论  40-42
  版图与说明  42-46
第四章 SW1210在大鼠体内的药动学和生物利用度研究  46-54
  摘要  46-47
  1. 材料与仪器  47
  2. 结果  47-48
  3. 讨论  48-49
  版图与说明  49-54
第五章液相色谱/质谱法测定大鼠血浆中SW1204的药代动力学  54-64
  摘要  54
  1 材料与仪器  54-56
  2 结果  56-57
    2.1 方法的专属性  56
    2.2 标准曲线和线性范围  56
    2.3 提取回收率与精密度  56-57
    2.4 药动力学分析  57
  3 讨论  57-59
  版图与说明  59-64
第六章文献综述  64-72
参考文献  72-80
附录  80-81
致谢  81

PPARγ激动剂罗格列酮和PDF抑制剂LBM-415及其结构衍生物的药动学研究

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