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抗棘球蚴药物甲苯达唑软胶囊的研制和生物利用度研究

作　者: 刘丛珊
导　师: 张皓冰
学　校: 中国疾病预防控制中心
专　业: 病原生物学
关键词: 细粒棘球蚴多房棘球蚴甲苯达唑高效液相色谱法油混悬剂软胶囊生物利用度最高血药浓度囊重抑制率崩解时限溶出度
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

细粒棘球蚴病也称包虫病或囊型包虫病,是由细粒棘球绦虫的幼虫,即棘球蚴寄生于人体而引起的疾病。是一种危害严重的人兽共患寄生虫病。此病以畜牧地区多见,分布广泛,几乎遍及世界各大洲。棘球蚴病在我国分布于新疆、宁夏、甘肃、青海、西藏、四川、云南、陕西、山西、河南等11省市的376个县(市)。黑龙江,河北、天津、安徽、山东、湖南、贵州7省(市、区)等亦有原发性棘球蚴病例报告。另外广西、吉林、江苏、江西、上海、福建等地也有过病理报告,但感染地不详。泡球蚴病是由多房棘球绦虫的幼虫,即泡球蚴寄生于人体而引起的疾病。泡球蚴主要寄生于人体的肝脏,少数也可累及肺、脑等器官。对人的危害较细粒棘球蚴更为严重,像癌一样扩散,病死率高,有“寄生虫肿瘤”之称。在我国,泡球蚴病流行区较为局限,分布于宁夏、甘肃、新疆、青海和四川等省、区,多见于海拔2000m左右山区或近山麓地带,多数病人有狩猎史。甲苯达唑是目前WHO推荐治疗棘球蚴病的两种药物之一。在已有药物中,甲苯达唑对细粒棘球蚴生发层的作用最显著,因而对感染细粒棘球蚴的小鼠治疗效果也最优。但是由于甲苯达唑溶解度低,吸收差,患者口服后难以达到理想的血药浓度,制约了药效的发挥。在临床研究中,甲苯达唑的治愈率仅为30%,并且患者的治疗结果个体差异亦较大。因此,如能改进药物剂型以促进药物吸收,从而增加血药浓度,则最终可达到提高药物治疗效果的目的。考虑甲苯达唑治疗人群多为贫困地区患者,则简单易行的药物制备和低成本治疗为此次研究主要关注的问题。本实验将甲苯达唑制成软胶囊,其内容物为甲苯达唑油酸混悬剂。此剂型处方组成和制备方法均较为简单,药物代谢动力学研究表明其相对生物利用度(F)和最高血药浓度(Cmax)均有较大提高。而且药效学研究显示降低处方剂量至12.5mg/kg,连续治疗7天后,囊重抑制率可达82.04%。将油酸混悬剂压制成为软胶囊后,其质量检验结果符合药典要求。一、甲苯达唑软胶囊内容物处方研究建立了甲苯达唑浓度HPLC测定方法。用各种油相溶剂分散甲苯达唑,测定其平衡溶解度。选择溶解度最高(C=329.43±9.70μg/m1)的油酸作为甲苯达唑软胶囊内容物—甲苯达唑油混悬剂的油相基质。以沉降容积比数据为稳定性考核指标,初步确定蜂蜡和花生油为助悬剂、span80为润湿剂。据此设计正交表格,确定9个处方内容,为各处方生物利用度等药代动力学参数的研究奠定了基础。二、甲苯达唑油酸混悬液在小鼠体内药代动力学建立了甲苯达唑血浆药物浓度测定方法。分别制备9个处方灌服小鼠,在不同时间点采血,测定其血药浓度。根据血药浓度-时间数据,利用DAS软件,采用统计矩计算方法,计算出个处方药代动力学参数并进行比较分析。总体来看,各处方的相对生物利用度(F)和最高血药浓度(Cmax)都较对照组(甲苯达唑1%西黄耆胶混悬液)有了较大提高。从中筛选出两个处方,其中,处方1相对生物利用度最高(F=3.278),处方2的最高血药浓度值最大(Cmax=4.232±0.384mg/L)。三、甲苯达唑软胶囊抗小鼠细粒棘球蚴药效研究建立细粒棘球蚴感染昆明鼠动物模型用于药效学研究。以50mg/kg剂量治疗感染细粒棘球蚴9个月小鼠,连续治疗7天,停药1个月后剖检,囊重抑制率为80.64%。而后降低剂量和感染时间,对处方药效进一步进行考察发现,处方1以25mg/kg和12.5mg/kg剂量治疗感染细粒棘球蚴6个月小鼠的囊重抑制率结果为别为92.8%和82.04%；处方2以25mg/kg和12.5mg/kg剂量治疗感染细粒棘球蚴6个月小鼠的囊重抑制率结果为别为92.05%和81.07%。显著高于阳性对照组以25mg/kg和12.5mg/kg剂量治疗感染细粒棘球蚴6个月小鼠的囊重抑制率26.1%和15.0%。考虑到处方1和2的治疗效果没有显著性差异,处方1组成更为简单,且在治疗过程中发现,灌服处方1的两组小鼠身体状况优于处方2组,故而确定处方1为最终药物处方,进一步进行囊壳研究。四、甲苯达唑软胶囊囊壳研究根据软胶囊内容物处方,考察了囊壳材料和内容物的相溶性,确定了囊壳材料配方并初步完成了囊壳加工的处方工艺。软胶囊囊壳主要由明胶、甘油和水组成,用胶囊机压制软胶囊壳。甲苯达唑软胶囊外观为类白色,内容物常温下为白色混悬态。软胶囊崩解时限为10min,溶出45min时皆高于75%,均符合药典要求。经测定,每粒胶囊含药量为34.7±0.9 mg。

全文目录

中文摘要  5-8
英文摘要  8-12
第一部分甲苯达唑软胶囊内容物处方研究  12-32
  摘要  12-14
  前言  14-16
  实验材料  16-17
  实验方法  17-20
  结果  20-29
  讨论  29-31
  参考文献  31-32
第二部分甲苯达唑油酸混悬剂在小鼠体内药代动力学研究  32-66
  摘要  32-34
  前言  34-37
  实验材料  37-39
  实验方法  39
  结果  39-59
  讨论  59-62
  参考文献  62-66
第三部分甲苯达唑软胶囊抗小鼠细粒棘球蚴药效观察  66-84
  摘要  66-68
  前言  68-70
  实验材料  70-72
  实验方法  72-74
  实验结果  74-80
  讨论  80-81
  参考文献  81-84
第四部分甲苯达唑软胶囊囊壳研究  84-102
  摘要  84-86
  前言  86-87
  实验材料  87-89
  实验方法  89-92
  结果  92-101
  讨论  101
  参考文献  101-102
小结  102-103
致谢  103-104
附录  104-112
  1 综述刘丛珊,张皓冰~*.甲苯达唑治疗棘球蚴病的疗效、代谢及生物利用度的研究进展.中国寄生虫学与寄生虫病杂志.2009,28(6):513-519  104-111
  2.专利  111-112

抗棘球蚴药物甲苯达唑软胶囊的研制和生物利用度研究

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