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ERCC1的多态性与肺癌化疗耐药性及毒副作用的关联研究以及meta分析

作　者: 钟逾
导　师: 卢大儒
学　校: 复旦大学
专　业: 遗传学
关键词: 核苷酸切除修复单核苷酸多态性化疗疗效毒副作用基于铂类的化疗 meta-分析 ERCC1 癌
分类号: R734.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
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内容摘要

第一部分ERCC1基因的多态性和肺癌的铂类药物化疗疗效及毒副作用的关联研究肺癌是肿瘤治疗中的难点之一,肺癌患者的总生存率较低。其中化疗的有效率仅为18-40%,而影响化疗疗效的主要原因之一是耐药性,其中又以铂类耐药占重要地位,铂类药物的药理作用就是通过引起DNA交联或形成DNA加合物,抑制DNA复制而杀死肿瘤细胞。而细胞中的NER修复通路则有可能降低铂类的疗效。其中ERCC1是NER通路中的主效基因,通过与XPF组成复合体的形式负责5’的核苷酸切除,它的上调表达提高DRC,明显降低以铂类药物为基础的化疗疗效。该基因的T19007C位点是研究得较热门的一个SNP位点,我们采用Massarray对样本中的209名NSCLC患者的该位点进行了分型,并进行统计分析。在对该位点和疗效的关联分析中,任何遗传模型下均未显示两者之间的关联。在对化疗毒副作用作用的关联分析中,发现显性遗传模型下该位点与肠胃毒副作用存在关联。（TT+CT vs CC,P=0.047,优势比（OR）=3.311,95%置信区间（CI）:1.015～10.796）。本部分研究分析了ERCC1的较热门的SNP位点与化疗疗效及毒副作用的统计学关系。研究结果可作为下一步扩大样本量并在不同药物中开展的关联分析提供依据。第二部分ERCC1基因T19007C（rs11615）的多态性和铂类药物化疗疗效的meta-分析ERCC1（错配切除交叉互补修复酶）是NER修复复合物中的一个功能单位,行使DNA链的5’切除修复。另外,所选取的T19007C位点为同义突变位点,不涉及氨基酸的改变,但有可能影响密码子利用效率,从而对疗效发挥影响。以往对ERCC1 T19007C及化疗疗效所进行的关联分析结果存在冲突。我们在此对所有的合格单项研究汇总进行meta-分析。总体来说,T19007等位基因突变（555份有效组病例和595份无效组病例）并不表现出对化疗的显著耐药性。(P=0.732,优势比（OR）=0.950;95%置信区间（CI）:0.707-1.276,P_异质性=0.017)。在所有遗传模型下进行的meta-分析也未显示出显著的与疗效的关联。而单项研究间存在异质性。需要对更大的人群样本进行更进一步的研究,以更加清晰地阐明ERCC1的T19007C位点在不同癌中的地位和作用。

全文目录

中文摘要  4-6
Abstract  6-8
缩略词  8-9
前言  9-14
第一部分 ERCCl基因多态性和肺癌的铂类化疗疗效及毒副作用的关联研究  14-43
  材料和方法  18-27
  结果  27-33
  讨论  33-35
  小结  35-36
  附录  36-39
  参考文献  39-43
第二部分 ERCCl基因T19007C(rs11615)的多态性和铂类药物化疗疗效的meta-分析  43-66
  材料和方法  44-51
  结果  51-59
  讨论  59-63
  小结  63-64
  参考文献  64-66
综述:化疗耐药的分子机制和毒副作用的生理效应  66-76
参考文献  76-82
在读期间发表论文  82-83
致谢  83-84

ERCC1的多态性与肺癌化疗耐药性及毒副作用的关联研究以及meta分析

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