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6-芳基-1，3-噻嗪类化合物的合成与生物活性

作　者: 谭卫清
导　师: 胡艾希
学　校: 湖南大学
专　业: 药物化学
关键词: 神经氨酸酶抑制剂 1,3-噻嗪 Biginelli反应合成生物活性
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

流行性感冒是一种由流感病毒引起的急性病毒性呼吸道疾病,感染人类和其他动物，常引起世界性大流行。近年来流行的H5N1，H1N1使得流感成为全球性的首要卫生问题之一。神经氨酸酶在流感病毒的复制和感染周期中起着重要作用，因而成为抗流感药物的有效靶点。由于流感病毒神经氨酸酶的相对保守性，使得神经氨酸酶抑制剂成为目前最有效的抗流感药物。基于神经氨酸酶组-1与组-2的结构性差异，本文主要针对组-1中发现的新的430-loop与150-loop，设计合成系列化合物。针对SA/430-loop，150-loop/430-loop双靶点设计合成了1,3噻嗪类化合物。并对这些化合物进行了体外神经氨酸酶抑制活性测试。针对150-loop/430-loop设计合成了10种4-叔丁基-6-芳基-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪类化合物，以疏水性的芳基以及叔丁基与150-loop和430-loop相结合。用芳香醛与频那酮在乙醇中，在氢氧化钠催化下合成了4,4-二甲基-1-芳基-1-烯基-3-戊酮。再与硫脲在乙醇中回流反应，浓盐酸为催化剂分水器存在下，合成了4-叔丁基-6-芳基-2-氨基-1,3-噻嗪盐酸盐，最后经乙酰化得到4-叔丁基-6-芳基-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪；其结构经氢谱确认。依据SA/430-loop设计合成了11种4-甲基-6-芳基-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸酯类化合物，以疏水性的芳基与430-loop相结合，以乙酰氨基以及甲酸酯基与SA空腔相结合。以取代苯甲醛和乙酰乙酸酯类化合物通过克脑文盖尔反应得到2-(取代基亚苄基)乙酰乙酸烷基酯，与硫脲在盐酸催化下环合生成1,3噻嗪类化合物，再经酰化得到4-甲基-6-芳基-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸酯；化合物结构经过氢谱确认。目标化合物均进行了体外神经氨酸酶活性测试，活性最好的化合物为4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸(2-甲氧基乙基)酯，抑制率为59.81%，IC50值为29.38μmol/mL。对后续神经氨酸酶抑制剂的开发具有一定的价值。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-8
第1章绪论  8-19
  1.1 抗流感药物  9-16
    1.1.1 离子通道阻滞剂  10
    1.1.2 血凝素抑制剂  10
    1.1.3 神经氨酸酶抑制剂  10-16
    1.1.4 中药作为抗流感药物  16
  1.2 课题的选择及研究内容  16-19
    1.2.1 课题的选择  16-17
    1.2.2 研究内容  17-19
第2章 4-叔丁基-6-芳基-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪的合成  19-33
  2.1 实验部分  20-28
    2.1.1 仪器与试剂  20-21
    2.1.2 4-叔丁基-6-芳基-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪的合成  21-28
      2.1.2.1 4-叔丁基-6-(4-硝基苯基) -2-乙酰氨基-1,3-噻嗪(3a)的合成  21
      2.1.2.2 4-叔丁基-6-(4-氯苯基) -2-乙酰氨基-1,3-噻嗪(3b)的合成  21-22
      2.1.2.3 4-叔丁基-6-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪(3c)的合成  22-23
      2.1.2.4 4-叔丁基-6-(2-甲氧基苯基) -2-乙酰氨基-1,3-噻嗪(3d)的合成  23-24
      2.1.2.5 4-叔丁基-6-(2-氯-5-硝基苯基) -2-乙酰氨基-1,3-噻嗪(3e)的合成  24
      2.1.2.6 4-叔丁基-6-(4-甲基苯基) -2-乙酰氨基-1,3-噻嗪(3f)的合成  24-25
      2.1.2.7 4-叔丁基-6-(4-氟苯基) -2-乙酰氨基-1,3-噻嗪(3g)的合成  25-26
      2.1.2.8 4-叔丁基-6-苯基-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪(3h)的合成  26
      2.1.2.9 4-叔丁基-6-(3,4-二甲氧基苯基) -2-乙酰氨基-1,3-噻嗪(3i)的合成  26-27
      2.1.2.10 4-叔丁基-6-(4-甲氧基苯基) -2-乙酰氨基-1,3-噻嗪(3j)的合成  27-28
  2.2 结果与讨论  28-31
    2.2.1 合成  28-31
    2.2.2 ~1HNMR 分析  31
  2.3 小结  31-33
第3章 4-甲基-6-芳基-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸酯的合成  33-45
  3.1 实验部分  33-40
    3.1.1 仪器与试剂  33-34
    3.1.2 4-甲基-6-芳基-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸酯的合成  34-40
  3.2 结果与讨论  40-44
    3.2.1 合成  40-43
    3.2.2 ~1H NMR 分析  43-44
  3.3 小结  44-45
第4章生物活性  45-51
  4.1 实验原理  45-46
  4.2 实验方法  46
  4.3 活性评价  46-50
    4.3.1 4-叔丁基-6-芳基-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪对 NA 的体外抑制活性  46-47
    4.3.2 4-甲基-6-芳基-2-(乙酰)氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸酯对 NA 的体外抑制活性  47-50
  4.4 小结  50-51
结论  51-53
参考文献  53-57
附录A 攻读硕士期间申请的专利  57-58
附录B 部分目标化合物谱图  58-60
附录C 新化合物一览表  60-62
致谢  62-63

6-芳基-1，3-噻嗪类化合物的合成与生物活性

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