高迁移率族蛋白1(HMGB1)在肝细胞癌组织中的表达、定位及与预后相关性研究目的高迁移率族蛋白1(high mobility group box1, HMGB1)作为核蛋白和细胞因子发挥着双重作用。HMGB1在肝细胞癌中所起的作用尚不清楚,因此,我们分析了HMGB1在肝细" />

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高迁移率族蛋白1（HMGB1）在肝细胞癌组织中的表达、亚细胞定位及与预后相关性研究

作　者: 王艳军
导　师: 陈孝平
学　校: 华中科技大学
专　业: 普通外科
关键词: 高迁移率族蛋白1 肝细胞癌转位预后增殖迁移侵袭恶性行为 ERK通路
分类号: R735.7
类　型: 博士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

第一部分迁移率族蛋白1 的学位论文">高迁移率族蛋白1(HMGB1)在肝细胞癌组织中的表达、定位及与预后相关性研究目的高迁移率族蛋白1(high mobility group box1, HMGB1)作为核蛋白和细胞因子发挥着双重作用。HMGB1在肝细胞癌中所起的作用尚不清楚,因此,我们分析了HMGB1在肝细胞癌组织、癌旁组织中的表达、亚细胞定位及与预后相关性,进一步了解肝细胞癌的分子病理学机制。方法本研究运用免疫组织化学方法分析155例肝细胞癌病例的癌组织、癌旁组织中HMGB1的表达及亚细胞位情况。酶联免疫吸附方法(ELISA)检测肝细胞癌病人血清HMGB1水平。同时,分析HMGB1表达水平与临床病理特征及预后的相关性。结果免疫组织化学显示所有正常肝组织中(18例)均存在HMGB1表达,HMGB1蛋白主要定位于细胞核内,细胞质中几乎没有。和正常肝组织的肝细胞HMGB1分布情况相比,76.6%(119/155)的癌旁组织中的肝细胞存在不同程度的HMGB1从细胞核到细胞质的转位。所有的肿瘤组织均存在HMGB1蛋白表达,HMGB1蛋白主要定位于细胞核内,肿瘤组织中核HMGB1蛋白水平明显高于癌旁组织(p<0.001)。27.1%肿瘤组织中存在细胞质HMGB1表达。同时,ELISA检测到肝细胞癌病人组血清中HMGB1水平明显高于健康对照组(p<0.01)。相关性分析显示肿瘤组织中细胞核HMGB1表达水平与Edmondson-Steiner等级(p<0.001).TNM分期(p<0.001). HBV-DNA载量(p=0.033)、肝纤维化程度(p=0.002)及脉管侵犯(p=0.027)有明显正相关性；癌旁组织肝细胞内上调的细胞质HMGB1蛋白水平与高HBV-DNA载量(p<0.001)及严重肝纤维化(p<0.01)明显正相关。多因素分析结果显示癌旁组织肝细胞细胞质HMGB1蛋白水平是影响无瘤生存率φ=0.006, HR=2.022,95%CI:1.222-3.343)和总体生存率(p=0.014, HR=2.102,95%CI:1.162-3.806)的一个独立预后因素。结论肝细胞癌组织中细胞核HMGB1蛋白表达上调和预后有明显相关,但不是独立的预后因素；癌旁组织中肝细胞内HMGB1的胞浆转位是无瘤生存率和总体生存率的独立预后因素。在行根治性肝切除后,进一步治疗策略可能从HMGB1在癌旁组织的表达、亚细胞分布特征中获益。第二部分外源性的高迁移率族蛋白1(HMGB1)促进肝癌细胞的迁移、侵袭目的体外研究外源性的HMGB1对肝癌细胞恶性行为的作用并探讨可能的机制。方法采用CCK-8方法检测外源性的HMGB1对肝癌细胞增殖的影响；运用细胞迁移和侵袭试验评估外源性的HMGB1对肝癌细胞恶性行为的作用；同时使用细胞外HMGB1功能抑制剂甘草酸处理肝癌细胞进一步确定HMGB1作用；运用Western-blot方法检测不用浓度HMGB1处理后肝癌细胞中ERK蛋白激活情况。结果CCK-8结果显示外源性的HMGB1可以促进肝癌细胞的增殖,但并非剂量依赖性；细胞迁移试验结果显示HMGB1处理后的Hep3B细胞迁移数增加到2.01倍(±0.24)(p<0.01),处理后的Huh7细胞迁移数增加到1.62倍(±0.08)(p<0.01)。同样地,细胞侵袭试验显示外源性HMGB1处理后的Huh7细胞穿过基质胶的数量增加到2.06倍(±0.18)(p<0.01)。同时,甘草酸可以通过抑制外源性HMGB1减弱HMGB1引起的肝癌细胞迁移、侵袭能力增加。Westen-blot检测结果证实HMGB1可以促使Hep3B和Huh7细胞中ERK1/2快速磷酸化,但并非浓度依赖或时间依赖性；合用甘草酸处理后可以减弱HMGB1引起的ERKl/2的激活。结论外源性的HMGB1可以促进肝癌细胞的迁移、侵袭,可能涉及到ERK信号通路的激活。

全文目录

英文缩略词表  5-7
前言  7-11
  参考文献  8-11
中文摘要  11-14
  第一部分髙迁移率族蛋白1 (HMGB1)在肝细胞癌组织中的表达、定位及与预后相关性研究  11-13
  第二部分外源性的高迁移率族蛋白1(HMGB1)促进肝癌细胞的迁移、侵袭  13-14
英文摘要  14-17
  Part 1 Expression,Subcellular Location and Prognostic Relevance of High Mobility Group Box 1(HMGB1) in Hepatocellular Carcinoma  14-16
  Part 2 Exogenous HMGB1 promoted HCC cells migration and invasion in vitro  16-17
第一部分高迁移率族蛋白1(HMGB1)在肝细胞癌组织中的表达、定位及与预后相关性研究  17-35
  1.1 材料与方法  18-22
  1.2 结果  22-31
  1.3 讨论  31-33
  参考文献  33-35
第一部分高迁移率族蛋白1(HMGB1)在肝细胞癌组织中的表达、定位及与预后相关性研究  35-51
  2.1 材料方法  35-44
  2.2 结果  44-48
  2.3 讨论  48
  参考文献  48-51
综述  51-70
  参考文献  59-70
附录  70-71
致谢  71-72

高迁移率族蛋白1（HMGB1）在肝细胞癌组织中的表达、亚细胞定位及与预后相关性研究

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