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生活方式因素、miRNA以及miRNA作用靶点基因多态性与结直肠癌发病风险的关联研究

作　者: 张明五
导　师: 陈坤
学　校: 浙江大学
专　业: 劳动卫生与环境卫生学
关键词: 结直肠癌 miRNA 基因多态性易感性
分类号: R735.3
类　型: 博士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

研究背景和目的结直肠癌(Colorectal cancer, CRC)是较为常见的消化道恶性肿瘤,其在世界范围内的发病率和死亡率总体上呈不断上升的趋势。国内的调查数据显示,随着经济、社会的发展和人们生活水平的提高,包括饮食、生活方式在内的多种环境因素都在不断的发生变化,结直肠癌的发病率也呈逐年上升的趋势。当前的研究证实,结直肠癌的发生受饮食、生活方式以及遗传特征等多种因素的影响,是遗传因素和环境因素共同作用的结果。miRNA作为基因表达调控的一种重要方式,在基因的转录后表达调控中发挥重要作用,其表达异常与结直肠癌的发生、发展密切相关。当前的研究表明,位于miRNA编码区和miRNA作用靶点的基因多态性与miRNA的生物学调控机制和效应密切相关。采用以自然人群为基础病例-对照研究,旨在揭示生活方式因素、位于miRNA编码区和miRNA作用靶点的基因多态性与结直肠癌发病风险的关系。综合分析并揭示环境因素、遗传因素的交互作用对结直肠癌发病风险的影响。并根据结直肠癌遗传易感性的分析结果,探讨了相关miRNA和基因在组织中的表达水平。研究方法本研究以浙江省嘉善县为研究现场,采用以自然人群为基础的-病例对照研究,纳入了2002年-2008年收集到的478例结直肠癌病例,并以年龄±5岁、同性别和同居住地为匹配因素,纳入同期的477名健康者作为对照。采用问卷调查的方式收集研究对象的年龄、性别、职业、受教育程度等社会人口学信息和饮食、生活方式等信息。采集每个研究对象的外周静脉血3-5m1,分离淋巴细胞中的基因组DNA,建立基因组DNA标本库。采用生物信息学软件分析并筛选了位于miR-605(rs2043556)、 miR-149(rs2292832)、 miR-423(rs6505162)、 miR-608(rs4919510)、 miR-27a (rs895819)、 miR-196a-2(rsl1614913)、 miR-618(rs2682818)、 miR-943(rs1077020)编码区和位于FBXO39(rs4239266)、 TP53BP2(rs17739)、 Rab24(rs1128287)、 DNFF-beta(rs10909818)、 GALNS(rs1141390)、 ABCA(rs4149338)、 ABCA1(rs4149339)、 ADARB2(rs904960).、PKNOX1(rs2839629)3’UTRs的miRNA作用靶点的基因多态性位点,采用聚合酶链反应-限制性酶切片段长度多态性(Polymerase chain reaction-Restricted fragments length polymorphism, PCR-RFLP)技术检测了各个基因多态性位点的基因型,运用SPSS13.0软件分析对数据进行分析处理。采用非条件Logistic回归对体重指数(Body mass index, BMI)、环境因素与CRC发病风险的相关性,评估了各个基因多态性与结直肠癌遗传易感性的关系,计算了相应的比值比(Odds ratio, OR)和95%可信区间(95%Confidence interval,95%CI);采用分层分析的方法分析了部分饮食和生活方式因素与各个基因多态性位点之间的交互作用对结直肠癌发病风险的影响。研究结果本研究发现确诊时BMI<19与结直肠癌发病相关(OR=1.51,95%CI:1.05-2.18), P=0.027;按性别分层分析发现BMI<19与女性结直肠癌发病显著相关(OR=1.75,95%CI:1.05-2.93),但与男性结直肠癌的发病风险无统计学关联。对生活方式因素的研究表明,吸烟与结直肠癌的发病风险无统计学关联；每周饮用高度白酒的数量与结直肠癌的发病风险显著相关(OR=1.02,95%CI:1.01-1.04);饮用绿茶或饮茶时间超过20年均可降低结直肠癌的发病风险,OR分别为0.64(95%CI：0.45-0.91)和0.68(95%CI：0.47-0.99)。容易生气与结直肠癌的发病风险增加相关(OR=1.37,95%CI:1.02-1.80),分层分析后发现该特征与男性结直肠癌的发病风险增加显著相关(OR=1.51,95%CI:1.02-2.22),与女性结直肠癌的发病风险无统计学关联。对位于miRNA编码区的基因多态性与结直肠癌发病风险关系的分析结果表明,位于miR-423(AC/AA vs. CC)和niR-605(AC/AA vs. CC)编码区的基因多态性位点与直肠癌的发病风险降低显著相关OR分别为0.65(95%CI：0.43-0.98)和0.66(95%CI：0.45-0.96)；位于miR-149编码区的基因多态性位点(CT/CC vs. TT)与结肠癌的发病风险增加显著相关(OR-1.58,95%CI:1.05-2.36);位于miR-27a的基因多态性位点(CT/CC vs. TT)与女性结直肠癌的发病风险增加显著相关(OR=1.52,95%CI:1.02-2.06).对位于miRNA作用靶点的基因多态性位点的分析结果表明,位于Rab243’UTR的rs1128287(AA vs. AC/CC)与结直肠癌的发病风险增加显著相关(OR=1.74,95%CI:1.27-2.37);分层分析结果表明,该位点(AA vs. CC)与不吸烟者(OR=1.90,95%CI:1.21-3.00),腌肉摄入频率<1次/月者(OR=2.00,95%CI:1.18-3.40),不饮茶者(OR=2.00,95%CI:1.21-3.30)的结直肠癌发病风险显著相关；该位点在隐性遗传模型下(AA vs. AC/CC)与饮酒者(OR=2.13,95%CI:1.11-4.08)的结直肠癌发病风险增加显著相关。位于TP53BP23’UTR的rs17739(CT/TT vs. CC)与饮茶者(OR=0.66,95%CI:0.44-0.98).腌肉摄入≥1次/月者(CT/TT vs. CC, OR=0.65,95%CI:0.44-0.96)和饮酒者(OR=0.57,95%CI:0.34-0.96)结直肠癌发病风险降低显著相关。位于DNFF-;β3’UTR的rs10909818(AG/AA vs. GG)则与饮茶者(OR=1.83,95%CI:1.22-2.75)和吸烟者(OR=1.60,95%CI:1.02-2.51)结直肠癌的发病风险增加显著相关。研究结论(1)确诊时的BMI<19与女性结直肠癌的发病有关；每周饮用高度白酒的数量(两/周)结直肠癌的发病风险增加显著相关,而饮茶时间超过20年或饮用绿茶可以降低结直肠癌的发病风险；(2)位于miR-423和miR-605编码区的基因多态性位点与直肠癌的易感性降低有关；位于miR-149的基因多态性位点与结肠癌的遗传易感性增加有关；位于miR-27a的基因多态性位点与女性结直肠癌的遗传易感性增加有关；(3)位于Rab243’UTR的rs1128287与结直肠癌的遗传易感性增加有关,该位点与吸烟、饮酒、饮茶和腌肉摄入之间存在交互作用；位于TP53BP23’UTR的rs17739可能与饮茶、饮酒和腌肉摄入之间存在交互作用,共同影响结直肠癌的发病风险；位于DNFF-β3’UTR的rs10909818可以通过与吸烟和饮茶发生交互作用,影响结直肠癌的发病风险；

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致谢  5-6
中文摘要  6-10
ABSTRACT  10-14
目次  14-15
引言  15-18
第一部分生活方式因素与结直肠癌的发病风险  18-39
  1.1 研究背景  18-19
  1.2 材料与方法  19-24
  1.3 研究结果  24-34
  1.4 讨论  34-38
  1.5 结论  38-39
第二部分 miRNA编码基因多态性与结直肠癌发病风险的关系研究  39-98
  2.1 研究背景  39-42
  2.2 材料与方法  42-53
  2.3 究结果  53-90
  2.4 讨论  90-97
  2.5 结论  97-98
第三部分 miRNA作用靶点基因多态性与结直肠癌发病风险的关联  98-131
  3.1 研究背景  98-100
  3.2 材料与方法  100-105
  3.3 研究结果  105-124
  3.4 讨论  124-130
  3.5 结论  130-131
参考文献  131-146
文献综述  146-164
  参考文献  153-164
作者简历及在攻读博士学位期间取得的科研成果  164

生活方式因素、miRNA以及miRNA作用靶点基因多态性与结直肠癌发病风险的关联研究

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