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细胞周期调控基因与慢性苯中毒遗传易感性

作　者: 孙品
导　师: 夏昭林；金锡鹏；郑力行
学　校: 复旦大学
专　业: 劳动卫生与环境卫生学
关键词: 苯中毒 细胞周期调控基因 基因多态 接触评估 生活方式 双体型
分类号: R135.12
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要


苯是具有血液毒性和遗传毒性的化学致癌物，其慢性毒性主要表现为骨髓造血功能的抑制。长期接触一定浓度苯的工人可发生苯中毒，但往往在同一作业环境中，并非所有的工人都发生中毒，即存在个体差异。苯在机体生成的代谢产物对DNA的损伤是苯中毒发生的一个重要机制。损伤的DNA通过P53激活其下游基因p21，Gadd45a等的表达引起细胞周期停滞，阻止损伤DNA被复制，这对维持基因组稳定性具有重要作用。同时DNA受损引起的P53表达还受到MDM2和P14ARF负反馈调节。目前已知，在这些基因内部存在有大量的多态位点，这些多态可以引起编码产物空间构象或者酶活性的改变，也可以引起编码产物表达量的改变。这些改变可能导致了不同个体修复损伤DNA的能力的不同，从而引起个体间苯中毒易感性的不同。目前关于细胞周期调控基因多态与苯中毒易感性的研究罕见报道。为比较病例组和对照组苯接触水平，本研究首先建立了一种快速准确测定尿中氢醌与邻苯二酚的高效液相色谱电化学检测方法。通过线性试验、回收试验、精密度试验与气相色谱-质谱联用法的负离子化学电离检测技术，验证了方法的可行性。在此基础上，从本次研究对象中各选取了43名苯中毒者和43名对照组工人，收集尿样进行研究，结果提示病例组和对照组苯接触水平无差异，女性尿中HQ水平高于男性，提示应加强接苯女工的健康监护。同时，还提取了这些研究对象的外周血中的总mRNA，并采用Real-time PCR方法检测了病例组与对照组的p53和p21基因表达情况，分析接触水平对其的影响，结果显示，在苯接触人群中p21基因的表达依赖于p53基因，性别、接苯工龄及接触水平与外周血中1953和p21基因表达水平未见相关关系。为探讨细胞周期调控基因与慢性苯中毒发病风险的关系，设计了本次病例一对照研究。病例组为来自上海、广州、杭州、马鞍山、芜湖和慈溪的311名苯中毒工人，对照组311名为调查时正在从事接苯作业而没有慢性苯中毒表现的工人。参用Dosmeci等的评估方法对研究对象的累积接触水平进行了估测，并调查了他们吸烟、饮酒等情况。职业流行病学调查结果表明，病例组和对照组的一般特征如性别、民族、年龄、工龄和累积接触评分在两组人群中的分布差异无统计学意义，表明病例组和对照组均衡可比。应用聚合酶链反应-限制性片断长度多态检测技术（PCR-RFLP）和创造酶切位点的限制性片断长度多态检测技术（CRS-RFLP），本研究会分析了p53，p21，mdm2，Gadd45a和p14ARF等细胞周期调控基因的常见多态与个体慢性苯中毒遗传易感性的关系，同时探讨了苯接触强度、生活方式等对个体慢性慢性苯中毒发病风险的影响，以及细胞周期调控基因多态与p53和p21基因mRNA表达的关系。结果表明：（1）本次研究未检出Gadd45a c．25 G＞A多态的突变基因型；mdm2Dell518多态的突变基因型的频率高于已报道的汉族人频率，需要进一步研究。（2）病例组中携带p21 Ex2+98 CA+AA基因型的个体的比例低于对照组（67.00％vs．77.51％），携带p21 Ex2+98 CA+AA基因型的个体较携带p21Ex2+98 CC基因型个体发生慢性苯中毒的风险降低(ORadj=0.54，95％CI：0.33～0.87，P=0.01)；病例组中携带p21 Ex3+70CT+TT基因型的个体的比例低于对照组（78.07％vs．84.59％），携带p21 Ex3+70CT+TT基因型的个体较携带p21 Ex3+70 CC基因型个体发生慢性苯中毒的风险降低(ORadj=0.55，95％CI：0.31～0.98，P=0.04)；病例组中携带p14ARFg．22008 GA+AA基因型的个体的比例低于对照组（45.27％vs．55.94％），携带p14ARFg．22008 GA+AA基因型的个体较携带p14ARFg．22008 GG基因型个体发生慢性苯中毒的风险降低(ORadj=0.53，95％CI：0.53～0.82，P＜0.01)。（3） p14ARFg．22008 G＞A基因多态与不同苯接触强度之间可能存在联合作用（χH2=8.88，P=0.012），在中强度苯接触组和高强度苯接触组，相比于携带p14ARFg．22008 GG基因型的个体，携带p14ARFg．22008 GA+AA基因型个体的慢性苯中毒发病风险均降低(ORadj=0.23，95％CI：0.08～0.64，P＜0.05；ORadj=0.31，95％CI：0.13～0.76，P＜0.01)；性别与mdm2 Dell518基因多态之间可能存在联合作用（χH2=11.402，P＜0.01），男性中，与携带mdm2 Dell518 WW基因型个体相比，携带mdm2 Dell518 WM+MM基因型的个体慢性苯中毒的发病风险降低（OR=0.36，95％CI：0.22～0.61，P＜0.01）。（4）p53 intron3插入／缺失多态与p53 Ex4+119 C＞G、p21Ex2+98 A＞C与mdm2 IVS1+309 T＞G、mdm2 Dell518与p14ARFg．22008 G＞A及Gadd45a g．-907G＞C与Gadd45a g．1260 T＞C不同基因型之间可能存在联合作用（同质性检验P值均小于0.05）。同时携带mdm2 Dell518 WW和p14ARFg．22008 GA+AA基因型（OR=0.21，95％CI：0.10～0.44，P＜0.01）、mdm2 Dell518 WM+MM和p14ARFg．22008GG基因型（OR=0.28，95％CI：0.15～0.52，P＜0.01）、mdm2 Dell518 WM+MM和p14ARFg．22008 GA+AA基因型（OR=0.26，95％CI：0.14～0.47，P＜0.01）、Gadd45a g．-907GG和Gadd45a g．1260 TC+CC基因型（OR=0.28，95％CI：0.15～0.52，P＜0.01）个体的慢性苯中毒的发病风险进一步降低。（5）双体型分析结果表明，携带p21基因1／2双体型（CC／AT）或2／2双体型（AT／AT）个体分别较携带1／1双体型（CC／CC）个体慢性苯中毒的发病风险降低0.51倍（OR=0.51，95％CI：0.30～0.85，P=0.01）和0.50倍（OR=0.50，95％CI：0.28～0.90，P=0.02）；携带mdm2基因2／4双体型（MG／MT）个体较携带1／1双体型（WT／WT）个体慢性苯中毒的发病风险降低0.20倍（OR=0.20，95％CI：0.05～0.81，P=0.02）；携带Gadd45a基因1／2双体型（GT／CC）或1／3双体型（GT／GC）个体分别较携带1／1双体型（GT／GT）个体慢性苯中毒的发病风险降低0.39倍（OR=0.39，95％CI：0.17～0.90，P=0.02）和0.40倍（OR=0.40，95％CI：0.18～0.87，P=0.02）；携带p14ARF基因1／6双体型（TGG／TAA）个体较携带1／1双体型（TGG／TGG）个体慢性苯中毒的发病风险降低（P＜0.01），而携带2／4双体型（TGA／TAG）个体较携带1／1（TGG／TGG）双体型个体慢性苯中毒的发病风险升高（P＜0.01）。综合本次研究结果，本研究首次发现了细胞周期调控基因p21与p14ARF基因特定位点的多态与慢性苯中毒发病风险的改变有关；细胞周期调控基因某些多态与性别、接苯强度存在联合作用；不同基因型之间的联合作用也影响着个体慢性苯中毒的遗传易感性。这些研究结果可为更好地做好接苯工人的健康监护工作和筛选有效的易感性生物标志物提供理论依据。

全文目录


中文摘要  7-10
英文摘要  10-14
前言  14-18
第一部分 慢性苯中毒工人和"健康"接触工人的职业流行病学调查  18-37
  第一节 尿中邻苯二酚与氢醌高效液相色谱电化学检测方法研究  20-25
    1 材料与方法  20-21
    2 结果与讨论  21-22
    3 小结  22-25
  第二节 苯接触工人接触评估  25-31
    1 研究对象  25
    2 研究方法  25-26
    3 结果  26-30
    4 讨论  30-31
  第三节 苯对职业接触工人健康危害的研究  31-36
    1 研究对象  31
    2 研究方法  31-32
    3 结果  32-35
    4 讨论  35-36
  小结  36-37
第二部分 细胞周期调控基因多态性与慢性苯中毒遗传易感性关系的病例—对照研究  37-88
  对象和方法  40-45
    1 研究对象  40
    2 研究方法  40-45
  结果  45-82
    1 各多态位点基因型的判断  45-52
    2 各多态位点基因型分布情况  52-53
    3 Hardy-Weinberg平衡吻合度检验  53
    4 各多态位点等位基因分布情况  53-57
    5 各位点基因多态性与慢性苯中毒发病风险性的关联分析  57-59
    6 各多态位点基因型及生活方式的修饰作用与个体慢性苯中毒易感性  59
    7 职业苯接触水平与各多态位点不同基因型的联合作用与慢性苯中毒发病风险  59-60
    8 性别与各多态位点不同基因型的联合作用对慢性苯中毒发病风险的影响  60
    9 各多态位点不同基因型之间的联合作用对慢性苯中毒发病风险的影响  60-76
    10 连锁不平衡分析  76-77
    11 细胞周期调控基因不同单倍型对慢性苯中毒发病风险的影响  77-80
    12 慢性苯中毒危险性的多因素非条件Logistic回归分析  80-82
  讨论  82-86
  小结  86-88
第三部分 细胞周期调控基因表达与慢性苯中毒发病风险关系的研究  88-103
  第一节 细胞周期调控基因表达与苯中毒发病风险  89-98
    1 研究对象  89
    2 研究方法  89-91
    3 结果  91-97
    4 讨论  97-98
  第二节 细胞周期调控基因多态与P53基因和P21基因表达的关系  98-102
    1 研究对象  98
    2 研究方法  98
    3 结果  98-101
    4 讨论  101-102
  小结  102-103
总结  103-105
参考文献  105-115
致谢  115-116
附录1 研究生期间发表论文  116-118
附录2 综述  118-126

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中图分类: > 医药、卫生 > 预防医学、卫生学 > 劳动卫生 > 职业性疾病预防 > 生产性毒物及职业中毒 > 苯中毒
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