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固有免疫分子与细胞对中枢神经系统自身免疫病的影响

作 者: 杨艳
导 师: 郑芳;龚非力
学 校: 华中科技大学
专 业: 免疫学
关键词: 多发性硬化症 肿瘤坏死因子 荟萃分析 基因多态性 自然杀伤细胞 实验性自身免疫性脑脊髓炎
分类号: R392
类 型: 硕士论文
年 份: 2011年
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内容摘要


背景:多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)是一种中枢神经系统的自身免疫病,环境因素和遗传因素共同参与MS疾病的发生与发展。其中肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)基因是参与决定MS易感性的遗传因素之一。目前已经有许多研究TNF-α启动子-308位点的基因多态性与MS易感性之间关系的临床病例–对照研究,但这些研究间的结论并不一致,因此需要一个系统的数学方法来分析以得到更准确的结果。EAE(experimental autoimmune encephalomyelitis)是一种能够很好地模拟人MS疾病进程的一种动物模型,是自身MOG(myelin oligodendrocyte glycoprotein)特异性T细胞介导的自身免疫病。自然杀伤(natural killer,NK)细胞是一种固有免疫细胞,发挥着重要的免疫监视和免疫防御的作用,同时NK细胞能够调节获得性免疫,对EAE的发生和发展发挥着重要的作用。但NK细胞在EAE发展早期的作用及不同的NK亚群所起的不同作用还需要进一步的阐明。目的:(1)使用meta分析的方法来研究TNF-α-308 G/A多态性与MS易感性之间的关系;(2)研究EAE发展的早期阶段NK细胞自身的变化以及NK细胞对固有免疫细胞和获得性免疫细胞的调节作用。方法:(1)制定标准,入选13篇关于TNF-α-308 G/A多态性与MS易感性关系的研究,计算合并的OR值及95%置信区间(confidence interval,CI)。(2)使用MOG(myelin oligodendrocyte glycoprotein)多肽联合弗氏完全佐剂主动免疫小鼠,诱导EAE模型。通过免疫前清除小鼠体内NK,观察EAE病情发展评估NK在EAE中的作用,流式检测NK清除后固有免疫和获得性免疫细胞的改变。结果:(1) Meta分析中入选的研究包括1870份病例和2769份对照。合并的OR值显示TNF-α-308 A等位基因与MS发病具有显著的负相关性(A vs. G,p=0.022)。在AA+GA vs. GG (p=0.008)和GA vs. GG (p=0.007)得到了相似的结果。对于AA vs. GG或AA vs. GA+GG则没有显著的统计学意义,这可能是因为AA基因型频率过低或有些研究中未检测到。(2)免疫前清除小鼠体内NK会减轻EAE的发病程度;EAE进展早期,引流淋巴结中NK增加,CD27low NK亚群比例减少;NK表面的NKG2D表达下降,NKG2D的配体RAE-1在DC和Mφ上表达下调;清除NK后,DC和Mφ的CD80和CD86表达下调,引流淋巴结中Th17应答降低。结论:(1) TNF-α-308 A等位基因人群,MS发病风险较低。(2)在EAE发展早期,NK细胞可能通过刺激APC细胞的成熟促进Th17应答来促进疾病的发展,CD27low NK亚群及NKG2D与其配体RAE-1可能参与其中。

全文目录


英文缩略词表  5-6
中文摘要  6-8
Abstract  8-10
前言  10-13
第一部分  13-27
  实验方法  13-16
  实验结果  16-25
  讨论  25-27
第二部分  27-44
  实验材料  27-28
  实验方法  28-32
  实验结果  32-42
  讨论  42-44
综述  44-50
参考文献  50-58
附录  58-59
致谢  59

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中图分类: > 医药、卫生 > 基础医学 > 医学免疫学
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