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磷脂爬行酶1的抗白血病作用及其机制研究

作　者: 黄莹
导　师: 陈国强
学　校: 中国科学院研究生院（上海生命科学研究院）
专　业: 生物化学与分子生物学
关键词: 磷脂爬行酶1 细胞周期阻滞细胞分化细胞凋亡分子机制
分类号: R733.7
类　型: 博士论文
年　份: 2006年
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内容摘要

磷脂爬行酶1(phospholipid scramblase 1,PLSCR1)属于钙离子结合的、棕榈酰化II型膜蛋白,但最近的研究显示非棕榈酰化PLSCR1也能进入细胞核内并结合基因组DNA。目前,有关PLSCR1的生物学功能尚不完全清楚。在过去的工作中,本实验室报告蛋白激酶Cδ(PKCδ)通过序列活化JNK和STAT1信号分子调控PLSCR1的表达。在此基础上,我们发现PLSCR1在全反式维甲酸(ATRA)、佛波酯(PMA)诱导的白血病细胞分化过程中发挥作用。基于这些发现,本课题试图在利用四环素关闭的基因表达系统建立诱导表达PLSCR1的髓系白血病细胞系的基础上,研究PLSCR1对白血病细胞的生物学行为的影响,并初步探讨其分子机制。本文主要取得如下结果:(1)利用四环素-关闭基因表达系统建立了诱导表达PLSCR1的髓系白血病细胞系U937plscr1,并确定了诱导表达的PLSCR1主要分布在U937细胞的胞膜及胞浆中,少量分布于细胞核中;(2) PLSCR1的诱导表达能有效抑制白血病细胞U937的增殖、伴随细胞周期阻滞在G1期,并促使其朝向粒系分化。与此同时,p27、p21、SKP2和c-Myc等多种细胞周期及分化相关蛋白的表达也发生改变;(3)诱导表达的PLSCR1在下调抗凋亡蛋白bcl-2表达的同时,增强对化疗药etoposide引起的细胞凋亡的敏感性,表现为PKCδ、caspase-3的活化、线粒体跨膜电位的崩塌、凋亡核型的改变以及PARP剪切等显著加强.综上所述,本文提供了PLSCR1在白血病细胞分化中发挥作用的直接证据,并提出PLSCR1可以发挥抗白血病作用的观点。这些工作拓展了人们对于PLSCR1生物学功能的认识,对于认识白血病细胞分化的分子机制,进而为识别诱导分化治疗白血病的药物靶标提供了重要理论基础。

全文目录

中文摘要  3-4
ABSTRACT  4-6
全文缩略语中英文对照  6-7
第一章前言  7-12
  第一节白血病的诱导分化治疗策略  7
  第二节磷脂爬行酶1 的研究现状  7-11
  第三节本论文的主要研究内容概述  11-12
第二章诱导表达PLSCR1的白血病细胞系的建立  12-24
  第一节材料与方法  12-19
  第二节结果  19-22
  第三节讨论  22-24
第三章诱导表达的PLSCR1对白血病细胞生长和分化的影响及其机制研究.  24-36
  第一节材料与方法  24-26
  第二节结果  26-33
  第三节讨论  33-36
第四章 PLSCR1 加强白血病细胞的凋亡敏感性  36-43
  第一节材料与方法  36-37
  第二节结果  37-40
  第三节讨论  40-43
第五章结论  43-44
参考文献  44-51
致谢  51-53
在读期间发表论文目录  53

磷脂爬行酶1的抗白血病作用及其机制研究

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