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2-氯-3-氨基-4-三氟甲基吡啶的合成方法研究

作　者: 梁根浩
导　师: 李林
学　校: 河北医科大学
专　业: 药物化学
关键词: 2-氯-3-氨基-4-三氟甲基吡啶氯代还原水解优化反应条件合成
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2014年
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内容摘要

含氟药物在临床治疗药物中占有相当比重。将氟原子或含氟基团引入到小分子药物中，是结构改造的重要研究策略之一。氟原子或含氟基团的引入可以调节药物小分子的物化性质，改变分子的药代动力学性质，提高药物的生物利用度；通过影响化合物的构象，增强配体与靶标蛋白的相互结合能力以及对其它靶标蛋白的选择性；通过阻断易代谢位点提高药物代谢稳定性等。吡啶环结构也经常见于各类药物分子中，作为苯的电子等排体，吡啶结构常用于药物分子设计中替换苯环以及其他芳香环以考察生物活性的变化。2-氯-3-氨基-4-三氟甲基吡啶是一种重要的含氟吡啶中间体，相关文献报道的合成方法路线较长，收率较低。目的：建立简化的2-氯-3-氨基-4-三氟甲基吡啶的合成路线以及对关键步骤的反应条件进行优化。方法：以氰乙酰胺与三氟乙酰乙酸乙酯为原料制得2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶(2)，2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶(2)通过三氯氧磷氯代得到2-羟基-3-氰基-4-三氟甲基-6-氯吡啶(3)，后经Pd/C催化氢解生成2-羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶(4)。化合物2-羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶(4)再经三氯氧磷氯代得到2-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶(5)，(5)经浓硫酸水解反得到2-氯-4-三氟甲基烟酰胺(6)，最终2-氯-4-三氟甲基烟酰胺(6)通过霍夫曼重排生成目标产物：2-氯-3-氨基-4-三氟甲基吡啶(1)。结果：1、设计并实施了简化的反应路线，合成得到了目的产物2-氯-3-氨基-4-三氟甲基吡啶，总收率26.43%，mp：52~54℃。终产品经质谱、核磁验证为目的产物。2、最佳的反应条件如下：（1）2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶在三氯氧磷条件下合成6-氯-2-羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶。讨论了反应温度，反应时间，碱等对反应的影响。确定2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶(2)氯代的最佳的反应条件是：2,6-羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶：三氯氧磷：三乙胺的摩尔比是1:10:2，反应温度65℃，反应时间19h，产率：82.2%。（2）6-氯-2-羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶在10%钯碳以及缚酸剂的条件下，合成2-羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶。讨论了10%钯碳的用量，反应温度，以及碱等对反应的影响，化合物(3)还原的最佳的反应条件：10%钯碳量是化合物(3)质量的5%，最佳反应温度：35℃，产率：85.0%。结论：成功合成了目标化合物2-氯-3-氨基-4-三氟甲基吡啶，通过优化反应条件，提高了反应收率。

全文目录

摘要  4-6
ABSTRACT  6-8
前言  8
材料与方法  8-18
结果  18-20
附图  20-26
讨论  26
结论  26-27
参考文献  27-28
综述含氟以及吡啶环的活性分子和药物的综述  28-56
  参考文献  49-56
致谢  56-57
个人简历  57

2-氯-3-氨基-4-三氟甲基吡啶的合成方法研究

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