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碳酸酐酶抑制剂甲苯磺烷唑胺非临床药代动力学特征

作　者: 王金达
导　师: 汪海
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 药理学
关键词: 甲苯磺烷唑胺药代动力学组织分布排泄血浆蛋白结合率 HPLC
分类号: R969.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

背景：急性高原反应是由高原低氧所导致的一种常见的高原疾病，它的主要症状有头疼、虚弱、乏力、恶心、失眠和食欲不振等。虽然这些症状看起来都不是很严重，但是如果不加以治疗任其发展下去，这些症状可能会转变成危及生命的高原脑水肿和高原肺水肿。我国是世界上高原面积最大、海拔最高、居住人口最多的国家，随着越来越多的旅游者和高原从业者来到高原，急性高原反应日益成为影响健康的突出问题。醋氮酰胺是一种典型的碳酸酐酶抑制剂，近年来已成为治疗急性高原反应的关键性药物。但是醋氮酰胺容易引起高氯性代谢性酸中毒、四肢麻木、耳鸣、食欲降低、味觉改变和胃肠道不适、意识模糊等不良反应。一般不良反应发生率为64.1%，严重影响人体的作业能力，限制了其作为预防药物的推广使用。因此，寻找新的安全和有效的预防和治疗急性高原反应的药物变得至关重要。醋氮酰胺的衍生物甲苯磺烷唑胺是我们发现的一种新型的碳酸酐酶抑制剂，动物实验研究结果表明它可以显著抑制碳酸酐酶Ⅱ的活性，明显提高小鼠耐低氧能力，其作用显著强于醋氮酰胺(密闭缺氧实验中甲苯磺烷唑胺和醋氮酰胺抗缺氧的最小有效剂量分别是6.25mg·kg^-1·d^-1及100mg·kg^-1·d^-1，甲苯磺烷唑胺是醋氮酰胺效价的16倍)。药代动力学研究在新药的发现和研发过程中发挥着越来越重要的作用，它不仅可以为毒性研究和临床研究提供依据，而且可以帮助优化候选化合物。甲苯磺烷唑胺是国家1.1类创新药物，其药代动力学特性国内外尚无相关研究。因此，本课题的研究目的是探讨大鼠灌服甲苯磺烷唑胺后的药代动力学特征，组织分布特征，排泄特征以及甲苯磺烷唑胺与血浆蛋白结合的特征，揭示甲苯磺烷唑胺在大鼠体内的动态变化规律，获得甲苯磺烷唑胺的基本药代动力学参数，阐明甲苯磺烷唑胺吸收、分布和排泄的过程和特点，为新药研制和开发前景提供信息，为临床试验设计提供依据。方法：生物样品中甲苯磺烷唑胺采用液液萃取法进行提取，采用HPLC-UV方法进行检测，并通过考察特异性、线性、精密度、准确度、提取回收率和稳定性对所建立的生物样品分析方法进行验证。在药代动力学的研究中，我们分别测定了大鼠灌服和静脉注射给药后，不同时间点血浆中甲苯磺烷唑胺的浓度，采用药代动力学软件非房室模型计算了相关药代动力学参数，考察了大鼠灌服甲苯磺烷唑胺的绝对生物利用度以及药物在大鼠体内的动态变化规律。在组织分布的研究中，我们探讨了给药后不同时间点甲苯磺烷唑胺在大鼠体内各个组织中浓度的变化情况。在排泄的研究中，我们考察了大鼠灌服甲苯磺烷唑胺后，不同时间段原型药物经尿液、粪便以及胆汁的排泄情况。在血浆蛋白结合率的研究中，我们通过平衡透析法考察了甲苯磺烷唑胺与大鼠及人血浆蛋白结合的特征。结果：第一部分：在所建立的色谱条件下，甲苯磺烷唑胺得到了很好的分离并且生物样品中的内源性物质对测定无干扰；标准曲线的线性良好，r>0.99；日内、日间精密度都小于15%，准确度在85%¹15%之间；各生物样品中甲苯磺烷唑胺的提取回收率都大于70%；实验条件下，甲苯磺烷唑胺比较稳定。以上结果表明所建立的分析方法灵敏可靠，满足生物样品分析的要求。第二部分：大鼠灌服药理剂量的甲苯磺烷唑胺(20、40和80mg·kg^-1)后，血药浓度在2h左右达峰，平均消除半衰期在5⁷h之间，24h血药浓度基本降低到峰浓度的1/10以下。大鼠灌服吸收较好，生物利用度约为60%。低、中、高3个剂量下，Cmax和AUC0-t分别为523±213、710±245、1626±266ng·mL^-1和2730±1290、5580±1839、11438±1637h·ng·mL^-1，Cmax和AUC0-t都与给药剂量有良好的线性关系，r分别为0.985和1，3个剂量的AUC0-t之比为1:2.0:4.2，表明在20⁸0mg·kg^-1范围内，大鼠灌服甲苯磺烷唑胺很可能呈现线性药代动力学特征。当灌服剂量增加到400mg·kg^-1时，药物在体内的吸收降低，呈现饱和现象。此外，性别因素对大鼠灌服甲苯磺烷唑胺的药代动力学有显著影响，几乎各时间点雌性大鼠的浓度都高于雄性大鼠，雌性大鼠的Cmax和AUC值约为雄性大鼠2倍，而CL/F和Vd/F值，雌性大鼠显著低于雄性大鼠。第三部分：大鼠灌服甲苯磺烷唑胺后，药物在体内分布迅速且广泛，30min就可以在所测的各个组织中检测到甲苯磺烷唑胺，2h甲苯磺烷唑胺在大部分组织中达到峰值，并且到8h各组织中甲苯磺烷唑胺的浓度一直维持在一个相对较高的水平，24h大部分组织中甲苯磺烷唑胺的浓度降低到峰值的50%以下。除胃肠外，甲苯磺烷唑胺在脾、肾、肺中的分布较多，提示这些组织很可能是药理作用的靶器官。此外，研究发现甲苯磺烷唑胺在大鼠肾脏中的分布存在性别差异，雌性大鼠肾脏中的药物浓度明显高于雄性大鼠。第四部分：大鼠灌服甲苯磺烷唑胺后，72h经尿液和粪便排泄的原型药物分别为0.016%±0.019%和1.115%±0.506%，24h经胆汁排泄的原型药物为0.0148%±0.0072%，总排泄率小于2%，表明甲苯磺烷唑胺在大鼠体内发生了广泛代谢。第五部分：甲苯磺烷唑胺与大鼠及人的平均血浆蛋白结合率分别为96.03%±0.10%和94.24%±0.52%，3个浓度组间大鼠和人血浆蛋白结合率均无显著性差异（P>0.05），表明甲苯磺烷唑胺与血浆蛋白的结合无浓度依赖性。结论：本研究首次建立了生物样品中甲苯磺烷唑胺的分析方法，并用所建立的分析方法，以大鼠为实验对象，首次研究了甲苯磺烷唑胺的药代动力学、组织分布、排泄以及血浆蛋白结合的特征。大鼠灌服甲苯磺烷唑胺后，吸收快速，生物利用度高，约为60%；药物在组织中分布快速且广泛；原型药物经尿液、粪便和胆汁排泄的量都很低，累积排泄率低于2%；甲苯磺烷唑胺与大鼠和人血浆蛋白的结合能力都比较强，高于90%。此外，性别因素对大鼠灌服甲苯磺烷唑胺的药代动力学有显著影响，雌性大鼠的Cmax和AUC显著高于雄性大鼠，而雄性大鼠的CL/F和Vd/F显著高于雌性大鼠。这些实验结果将为我们合理设计临床给药方案提供重要的依据。

全文目录

缩写与略语  5-6
摘要  6-9
ABSTRACT  9-13
前言  13-15
第一章生物样品中甲苯磺烷唑胺检测方法的建立  15-26
  1 实验材料  15-16
  2 实验方法  16-18
  3 实验结果  18-24
  4 讨论  24-25
  5 小结  25-26
第二章大鼠单次灌服甲苯磺烷唑胺后的药代动力学研究和生物利用度研究  26-46
  1 实验材料  26
  2 实验方法  26-27
  3 实验结果  27-43
  4 讨论  43-45
  5 小结  45-46
第三章甲苯磺烷唑胺在大鼠体内的组织分布研究  46-54
  1 实验材料  46
  2 实验方法  46-47
  3 实验结果  47-53
  4 讨论  53
  5 小结  53-54
第四章大鼠单次灌服甲苯磺烷唑胺后经尿、粪便以及胆汁的排泄研究  54-59
  1 实验材料  54
  2 实验方法  54-55
  3 实验结果  55-58
  4 讨论  58
  5 小结  58-59
第五章甲苯磺烷唑胺与血浆蛋白结合的研究  59-63
  1 实验材料  59
  2 实验方法  59-60
  3 实验结果  60-62
  4 讨论  62
  5 小结  62-63
结论  63-64
参考文献  64-69
综述  69-84
  参考文献  78-84
论著  84-88
个人简历  88-89
致谢  89

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