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二-（4-甲氧基-苯甲酰异羟肟酸）二正丁基合锡（DBDMT）的代谢动力学研究

作　者: 牛晓强
导　师: 李青山；李云兰
学　校: 山西医科大学
专　业: 药物化学
关键词: 二-(4-甲氧基-苯甲酰异羟肟酸)二正丁基合锡(DBDMT) 高效液相色谱法血药浓度分布排泄血浆蛋白结合率
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

本文探讨了有机锡抗癌化合物二-（4-甲氧基-苯甲酰异羟肟酸）二正丁基合锡（DBDMT）在大鼠体内的代谢动力学过程。第一部分为DBDMT在小鼠体内的急性毒性试验,通过Bliss法测定小鼠静脉注射DBDMT后半数致死量(LD₅₀),结果表明小鼠静脉注射DBDMT的LD₅₀为15.3mg/kg,LD₅₀（Feiller校正）95%的可信限为13.67-17.159mg/kg,LD₅₀的标准误差为0.007。其主要毒性靶器官可能为脑、肾、心脏及脾等。本研究工作为DBDMT大鼠体内药代动力学研究给药剂量提供依据。第二部分建立了RP-HPLC测定血浆中DBDMT的方法并研究了DBDMT在大鼠体内的吸收动力学过程。建立了血浆样品的预处理方法,通过色谱条件筛选,采用甲醇-水（25:75,用H3PO4调节pH至3.0）为流动相,检测波长为251nm,流速为1ml/min的RP-HPLC法以测定大鼠血浆中DBDMT浓度。在此色谱条件下,DBDMT在187.5²4000ng/ml的浓度范围内,DBDMT的浓度与其样品峰面积和内标峰面积之比线性关系良好（r = 0.9996）,检测限为3.1ng （ S/N=3 ）;低（400ng/ml）、中（2000ng/ml）、高（20000ng/ml）三个浓度的日内和日间精密度的RSD均小于10.0%;低（400ng/ml）、中（2000ng/ml）、高（20000ng/ml）三个浓度的提取回收率分别为96.6%,96.9%,99.7%。以静脉给药方式进行的吸收动力学实验结果表明,DBDMT在大鼠体内的动力学过程符合二室模型,单次给药2、5、10.7mg/kg后,三个剂量组的浓度-时间曲线下面积AUC（0-t）分别为:35142±10744、114931±59087和171866±51349 ng·mL^-1·min;分布半衰期t_1/2（α）分别为:1.923±0.561、1.930±0.519和2.424±1.027min;消除半衰期t_1/2（β）分别为:15.523±2.881、33.100±20.769、26.088±9.081min。试验结果表明,大鼠单剂量尾静脉注射DBDMT后,分布及消除速度快,其体内过程符合二室模型。第三部分研究了DBDMT在大鼠体内的组织分布、排泄等动态变化的规律及特点。建立了各个组织样品和胆汁、尿液及粪便排泄物样品的预处理方法。色谱条件为:流动相为甲醇-水（16:84,用H3PO4调节pH至3.0）,检测波长为251nm,流速为1ml/min。在此色谱条件下,大鼠各组织中DBDMT在200¹600ng/ml范围内线性关系良好。样品平均回收率大于90%,RSD小于10%。日内精密度RSD小于10%,日间精密度RSD小于10%。胆汁、尿液、粪便样品平均回收率大于70%,RSD小于10%。在组织分布实验中,采用HPLC法测定单次DBDMT（5mg/kg）静脉注射给药后大鼠各组织中原型药物在4个不同时间点的浓度。结果显示,DBDMT能通过血脑屏障,分布于脑组织,主要分布于脑、心脏、肾、脾、肌肉等组织,给药3min后DBDMT已迅速分布到各个组织中,给药10min和30min后,DBDMT浓度已明显下降,12h后各组织器官和血浆中均检测不到DBDMT,说明原型化合物在各个组织器官中无蓄积现象。在排泄实验中,采用HPLC法测定单次DBDMT（ 5 mg/kg）静脉注射给药后胆汁、尿液及粪便中原型化合物在不同时间段的浓度,均检测不到原型化合物,说明DBDMT最终不以原型化合物的形式排泄,而主要是以代谢物的形式排泄。第四部分测定DBDMT与大鼠血浆蛋白的结合率。采用平衡透析法,用HPLC法分别测定高（20000ng/ml）、中（2000ng/ml）、低（400ng/ml）三种不同浓度的DBDMT的血浆蛋白结合率。高、中、低三种不同浓度的DBDMT的血浆蛋白结合率分别为28.03%,43.87%,45.64%。

全文目录

摘要  5-7
ABSTRACT  7-9
前言  9-11
第一章 DBDMT 急性毒性实验的测定  11-15
  1.1 实验材料  11
  1.2 实验方法及结果  11-13
  1.3 实验讨论  13-15
第二章测定血浆中DBDMT 的反向高效液相色谱法的建立及大鼠体内的吸收动力学研究  15-28
  2.1 实验材料  15
  2.2 实验动物  15
  2.3 血浆中DBDMT 测定方法的建立  15-22
  2.4 DBDMT 在大鼠体内的初步吸收动力学研究  22-26
  2.5 讨论  26-28
第三章 DBDMT 在大鼠体内的组织分布和排泄实验研究  28-39
  3.1 实验材料  28
  3.2 实验动物  28
  3.3 样品采集  28
  3.4 生物样品中DBDMT 测定方法的建立  28-35
  3.5 DBDMT 在大鼠体内组织分布研究  35-36
  3.6 尿液和粪便排泄实验  36-37
  3.7 胆汁排泄实验  37
  3.8 讨论  37-39
第四章 DBDMT 的血浆蛋白结合率的测定  39-45
  4.1 实验材料  39
  4.2 实验动物  39
  4.3 实验方法和结果  39-44
  4.4 讨论  44-45
结论  45-46
参考文献  46-48
综述  48-56
  参考文献  54-56
个人简介  56-57
致谢  57

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