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血浆中决奈达隆和活性代谢产物SR35021的定量分析方法研究及其应用

作　者: 杨世磊
导　师: 汤新强
学　校: 大连医科大学
专　业: 药理学
关键词: 决奈达隆代谢物 SR35021 药代动力学 LC–MS/MS
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

目的:建立快速、灵敏的液相色谱–串联质谱法(LC–MS/MS),同时测定血浆中的决奈达隆和活性代谢产物SR35021,并应用于盐酸决奈达隆片在比格犬相对生物利用度和人体药动学的研究。方法:50μL犬血浆样品经乙腈沉淀蛋白处理,以托伐普坦作为内标,以乙腈-甲醇-5 mmol/L乙酸铵-甲酸(55:10:35:0.07)为流动相,在Capcell Pak C18 MG柱进行色谱分离;50μL健康人血浆样品经乙腈沉淀蛋白处理,由于人血浆中内源性物质较多,对检测有较大干扰,换用胺碘酮作为内标,选用Capcel Pak C18 MG色谱柱,以乙腈-5 mmol/L乙酸铵-甲酸为流动相,采用梯度洗脱进行色谱分离;均采用大气压化学电离源,多反应监测(MRM)方式进行正离子检测。用于定量分析的离子反应分别为m/z 557→100 (决奈达隆)、m/z 501→114 (代谢物SR35021)、m/z 449→252(内标,托伐普坦)和m/z 646→100(内标,胺碘酮)。药动学参数采用非室模型计算。结果:测定人和比格犬血浆中决奈达隆和SR35021方法的线性范围均为0.200～200 ng/mL,定量下限均为0.200 ng/mL。日内、日间精密度均小于15 %,准确度在±15%以内。每一样品色谱运行时间小于5.5 min。Beagle犬餐后给予相同剂量(400 mg)的受试制剂或参比制剂,原形药物决奈达隆和活性代谢物SR35021的平均血浆达峰时间均约为1.8 h,血浆消除半衰期分别约为6 h和3 h。原形决奈达隆的血浆暴露量是代谢物SR35021的8倍。经剂量校正后,以决奈达隆和SR35021的AUC0-t计算,受试制剂决奈达隆和SR35021的相对生物利用度分别为96.9%和104%。食物影响决奈达隆在比格犬体内的吸收,餐后给药后,决奈达隆的Cmax和AUC0-t分别比空腹给药增加了5.16倍和5.54倍;活性代谢产SR35021的Cmax和AUC0-t分别比空腹给药增加了2.39倍和2.95倍。决奈达隆的药动学性质有明显的种属差异。健康受试者餐后口服盐酸决奈达隆片后,原形药物决奈达隆和活性代谢物SR35021平均血浆达峰时间分别约为4 h和4.5 h,血浆消除半衰期分别约为16 h和22 h。活性代谢物SR35021在人体内的血浆暴露量明显高于在比格犬体内,其在人血浆中的暴露量略高于原形药物。结论:建立了快速、灵敏的LC–MS/MS法同时测定决奈达隆和活性代谢产物SR35021血浆浓度,并成功应用于盐酸决奈达隆片药动学研究。

全文目录

一、摘要  6-10
  （一）中文摘要  6-8
  （二）英文摘要  8-10
二、正文  10-60
  （一）前言  10-39
  （二）材料与方法  39-42
  （三）结果  42-54
  （四）讨论  54-57
  （五）结论  57-58
  （六）参考文献  58-60
三、综述  60-68
  （一）正文  60-65
  （二）参考文献  65-68
四、致谢  68

血浆中决奈达隆和活性代谢产物SR35021的定量分析方法研究及其应用

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