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通常杂环化合物能显示出多种生物活性,属极其重要的一类化合物。其中,三唑类化合物又是很有代表性的,具有很多医学特性及药用价值。在抗癫痫领域,由于它合适的脂水分配系数和良好的受体亲合力,以三唑环所设计的药物被越来越多的应用到临床,而且我们实验室以前的研究工作中,许多含三唑环的化合物也表现出良好的抗惊厥活性。所以,本篇论文以三唑为母核,设计合成了两类新型的8-取代-6-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪类和7-取代-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物。本论文中,首先选用苯甲酰乙酸乙酯(1)和4-氨基-1,2,4-三氮唑环合,得到中间体6-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-酮(2),经过烯醇互变得到6-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-醇(2),然后化合物(2)与不同的溴代烷反应得到8-烷氧基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪类化合物(3a-3h),另将化合物(2)与三氯氧磷反应得到中间体8-氯-6-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(4),然后化合物(4)与不同的取代酚反应,得到8-苯氧基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪类化合物(5a-5j),此步共得到18个哒嗪类系列衍生物,均为未见文献报道的新型化合物。同时,我们再选用苯甲酰乙酸乙酯(1)与3-氨基-1,2,4-三氮唑环合,得到中间体5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮(2),经过烯醇互变得到5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(2),然后化合物(2)与不同的溴代烷烃反应得到7-烷氧基-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶类化合物(3a-3i),另将化合物(2)与三氯氧磷反应得到中间体7-氯-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(4),然后化合物(4)与不同的取代酚反应,得到7-苯氧基-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶类化合物(5a-5j),此步共得到19个嘧啶类系列衍生物,均为未见有文献报道的新型化合物。所有化合物的化学结构经过IR,1H-NMR、13C-NMR和MS等方法确证。在药理方面,抗惊厥活性和神经毒性分别通过最大电惊厥实验(MES)和旋转棒法(TOX)进行测定。结果显示,在100mg／kg的剂量下,一些目标化合物显示出了较好的抗癫痫活性。其中,8-丁氧基-6-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪和7-庚氧基-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶对于癫痫的发作显示出100%的有效性。对其进行二期药理实验,测得化合物中7-庚氧基-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶的抗惊厥活性最好(半数有效量ED50为84.8mg／kg),保护指数(PI=TD50／ED50)为6.0,安全性要好于临床上常使用的对照药卡马西平和丙戊酸钠,具有一定的后续研发价值。
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