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新型脑保护类抗脑缺血药物合成及活性研究

作　者: 曲毅
导　师: 张宇; 张辰
学　校: 佳木斯大学
专　业: 药物化学
关键词: 脑缺血钙拮抗剂自由基清除剂依达拉奉 DY9836
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

目的脑血管病严重影响人类的健康和生活质量。脑保护类药物可有效缓解脑缺血症状，并促进细胞再生。研究表明新型钙离子拮抗剂DY9836和自由基清除剂依达拉奉治疗脑缺血病有很好的疗效，后者已经通过临床试验并上市多年，且占有很高的市场份额。因此，研发二者的衍生产品具有重大而深远的意义。方法本文以咖啡酸为原料，通过十步反应合成DY9836，再通过酰化或替换哌嗪部分的苯环上官能团的方法进行修饰，共合成了7个未见文献报道的目标化合物，且全部保留了原DY9836结构中的吲唑母核和哌嗪母核；而依达拉奉则通过与苯甲醛类化合物缩合的方式制得4个依达拉奉衍生产物。并采用¹H NMR、¹³C NMR、MS等方法对这11个化合物进行了结构确证。结果DY9836合成路线总收率为10%，纯度98%以上。化合物结构经质谱和核磁共振氢谱等确证。体外的神经生长活性表明，有6个化合物神经生长率超过20%；而体外的抗DPPH自由基活性试验则表明，只有依达拉奉系列衍生物具有自由基清除活性，而DY9836类化合物无此生物活性。进一步的药理学测试还在进行中。结论所合成两类化合物的起始原料廉价易得，合成方法简便，且具有较高的纯度，因而具有广阔的工业化前景。体外实验证明部分DY9836和依达拉奉系列衍生物具有一定生物活性，为进一步开发利用提供可参考价值。

全文目录

摘要  6-7
Abstract  7-8
前言  8-9
1 文献综述  9-18
  1.1 缺血性脑血管病  9-10
    1.1.1 脑缺血的发病机制  9
    1.1.2 治疗脑缺血的药物  9-10
  1.2 钙离子拮抗剂  10-15
    1.2.1 钙拮抗剂的药理作用  11-13
    1.2.2 新型钙离子拮抗剂抗脑缺血作用  13-15
  1.3 自由基清除剂  15-17
    1.3.1 自由基的产生  16
    1.3.2 自由基清除剂种类  16
    1.3.3 新型自由基清除剂依达拉奉  16-17
  1.4 小结  17-18
2 材料与方法  18-31
  2.1 仪器、试剂与材料  18-19
    2.1.1 仪器  18
    2.1.2 试剂  18-19
    2.1.3 材料  19
  2.2 目标化合物的合成方法  19-27
    2.2.1 DY9836 衍生物的制备  19-26
    2.2.2 依达拉奉衍生物的制备  26-27
  2.3 目标化合物结构表征  27-28
  2.4 生物活性测试方法  28-31
    2.4.1 体外神经生长活性的测定  28-29
    2.4.2 体外抗自由基活性的测定  29-31
3 结果  31-44
  3.1 合成实验结果  31-37
    3.1.1 DY9836 类化合物合成实验结果  31-36
    3.1.2 依达拉奉类化合物合成实验结果  36-37
  3.2 调节 PC12 细胞神经突起生长的实验结果  37-41
    3.2.1 依达拉奉和 DY9836 调节 PC12 细胞活性结果  37-39
    3.2.2 依达拉奉衍生物和 DY9836 结构修饰产物调节 PC12 细胞的活性结果  39-41
  3.3 体外抗自由基实验结果  41-44
    3.3.1 DY9836 类化合物抗自由基活性  41-42
    3.3.2 依达拉奉类化合物抗自由基活性  42-44
4 讨论  44-47
  4.1 2-(5,6-二甲氧基-1H-吲唑-3-基)-乙酸甲酯的制备  44
  4.2 1-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪盐酸盐的制备  44
  4.3 2-(2-((E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯基)-4,5-二甲氧基)苯基)重氮磺酸钠的制备  44-45
  4.4 依达拉奉和 DY9836 调节神经突起生长活性  45
  4.5 DY9836 衍生物和依达拉奉衍生物调节神经突起生长活性  45
  4.6 DY9836 衍生物与依达拉奉衍生物抗自由基活性的比较  45-47
5 结论  47-48
参考文献  48-53
致谢  53-54
英文缩写  54-55
附图  55-63
攻读学位期间发表的学术论文  63

新型脑保护类抗脑缺血药物合成及活性研究

内容摘要

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