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辅酶Q_（10）合成新工艺研究

作　者: 吴问志
导　师: 陈志荣
学　校: 浙江大学
专　业: 应用化学
关键词: 辅酶Q10 2,5-二苄氧基-3,4-二甲氧基-6-溴甲苯茄尼醇 4-氯-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯苄基保护 Biellmann-Ducep偶联格氏试剂偶联反应脱砜
分类号: TQ464.8
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
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内容摘要

辅酶Q₁₀是一种类维生素物质,具有重要的生理作用和临床应用价值,市场前景广阔。本文首先对辅酶Q₁₀进行反合成分析,设计的路线以辅酶Q₀、茄尼醇和4-氯-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯为主要原料合成辅酶Q₁₀,反应总收率以辅酶Q₀和茄尼醇计分别为56.1%和50.4%。该合成路线原料价廉易得、收率高、立体选择性好、反应条件温和。合成共分三部分:母环的合成、侧链的合成以及侧链与母环的连接。母环部分,设计了两条路线合成苄基保护的母环2,5-二苄氧基-3,4-二甲氧基-6-溴甲苯。（1）以辅酶Q₀为原料,经加氢还原、苄醚化和溴化反应制得,总收率55.6%;（2）以辅酶Q₀为原料,首先直接溴化再经加氢还原和苄醚化制得,总收率80.3%。侧链部分,采用“C₅+C₄₅”的合成策略,其中C₅合成子为工业上易得的4-氯-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯,C₄₅合成子为茄尼基砜。C₅和C₄₅合成子的连接利用Biellmann-Ducep偶联反应,以叔丁醇钾为碱性试剂,THF/DMF为溶剂,反应后经水解得产物（All-E）-3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-十甲基-5-苯磺酰基-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-四十碳十烯-1-醇,偶联反应收率80%。再以LiBHEt₃/PdCl₂（dppp）还原体系脱除砜基得癸异戊烯醇,收率94.4%,双键迁移比例<1%。侧链与母环的连接利用格氏试剂的偶联反应完成。以THF为溶剂,回流下,将母环2,5-二苄氧基-3,4-二甲氧基-6-溴甲苯制成格氏试剂与癸异戊烯基氯偶联合成出辅酶Q₁₀前体,偶联反应收率以母环和侧链计分别为76.9%和92.3%。最后以锂—胺还原体系脱除苄基保护基,后经空气温和氧化得最终目标产物辅酶Q₁₀,反应收率90.8%。本文中共合成化合物18个,其结构均由¹H-NMR确认。

全文目录

摘要  2-3
ABSTRACT  3-5
第一章前言  5-7
第二章文献综述  7-35
  2.1 侧链部分的合成  7-16
    2.1.1 烯丙基重排  7-8
    2.1.2 Wittig反应  8-10
    2.1.3 过渡金属催化下的偶联反应  10-13
    2.1.4 EAA双碳负离子的烷基化反应  13-14
    2.1.5 利用砜基的偶联反应  14-16
    2.1.6 小结  16
  2.2 侧链与母环的连接  16-32
    2.2.1 直接引入法  16-19
    2.2.2 侧链延长法  19-26
    2.2.3 节卤化物与有机铝试剂的偶联  26-29
    2.2.4 逐步延长法  29-32
  2.3 课题研究任务  32-35
第三章合成路线设计与实现  35-49
  3.1 反合成分析与路线设计  35-40
  3.2 合成路线实现与结果讨论  40-49
    3.2.1 母环的合成  40-41
    3.2.2 侧链的合成  41-47
    3.2.3 侧链与母环的连接  47-49
第四章结论与展望  49-51
  4.1 结论  49-50
  4.2 问题与展望  50-51
第五章实验操作方案  51-58
参考文献  58-63
附录原始谱图  63-71
致谢  71

辅酶Q_（10）合成新工艺研究

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