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多靶向抗肿瘤转移天然产物ECO-4601的全合成研究

作　者: 曹璐璐
导　师: 刘兆鹏
学　校: 山东大学
专　业: 药物化学
关键词: ECO-4601 多靶向抗肿瘤抗肿瘤转移苯二氮杂卓酮全合成
分类号: R914.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

肿瘤转移是指恶性肿瘤细胞脱离原发肿瘤,通过各种方式转移到其他组织或器官继续生长,形成与原发肿瘤相同性质的继发性肿瘤的过程。肿瘤转移是恶性肿瘤的基本特征,是临床肿瘤患者(90%以上)死亡的最主要原因。如何防止肿瘤转移一直是肿瘤治疗的最大难关。目前采用的大多数抗肿瘤药物主要是抑制肿瘤细胞的增殖和杀伤肿瘤细胞,这对增殖期的肿瘤细胞特别有效,而对许多处于休眠或蛰伏期的肿瘤细胞无效。因此,研制针对转移过程和微小转移灶的抗肿瘤转移药物,是提高恶性肿瘤治愈率、降低治疗后复发率和死亡率、延长患者生命、提高患者的生活质量的一个最主要的途径。一般认为,肿瘤侵袭与转移是一个复杂的过程,牵涉到细胞脱落、浸润、迁移运行、着床、新生血管生成等。从理论上讲,只要能够阻止上述一个或多个过程,就能抑制肿瘤转移。但是临床应用中作用靶点单一的抗肿瘤转移药物很难达到临床应用要求。因此,理想的抗肿瘤侵袭与转移药物应是多靶向的,最好能作用于肿瘤侵袭与转移过程的多个环节,同时对增殖期的肿瘤细胞也有效。多靶向、多作用机制应成为抗肿瘤侵袭与转移药物的研究新策略。ECO-4601(10-法尼基-4,6,8-三羟基-5,10-二氢二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓-11-酮)是从真放线菌株(046-ECO11)的二次代谢产物中分离得到的,其母核为独特的二苯二氮杂卓酮结构,在天然产物中非常罕见。ECO-4601具有广谱抗肿瘤作用,对60余种肿瘤细胞系表现出高抑制活性(GI50在微摩尔级)。ECO-4601可以选择性作用于外周苯二氮卓受体,干扰肿瘤Ras信号,诱导肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤细胞增殖；ECO-4601对基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9具有强抑制活性；ECO-4601还能明显抑制肿瘤的侵袭与转移,抑制肿瘤新生血管生成等。因此,ECO-4601具有多靶向抗肿瘤和抗肿瘤转移能力,目前已进入Ⅲ期临床研究。目前,ECO-4601只能从真放线菌的二次代谢产物中分离得到,尚未有ECO-4601的全合成研究报道,有关ECO-4601的构效关系也不明确。本研究的目的,就是通过建立ECO-4601的全合成方法,探讨提供ECO-4601的有效化学途径,并为进一步合成ECO-4601衍生物,研究其抗肿瘤与抗肿瘤转移活性,明确该类化合物的构效关系、寻找选高效低毒的抗肿瘤转移ECO-4601衍生物奠定基础。通过逆合成分析,我们以2,4-二氯硝基苯为原料,经甲氧基取代、还原、氨基保护、硝化、氨基脱保护、重氮化溴代反应等,制备得到1,5-二甲氧基-3-硝基-2溴苯；以间甲氧基苯甲酸为原料,经硝化及硝基还原反应,合成了2-氨基-3-甲氧基苯甲酸。通过探讨1,5-二甲氧基-3-硝基-2溴苯和2-氨基-3-甲氧基苯甲酸的偶联反应,建立了以铜催化的Ullmann偶合反应合成二芳基取代胺的方法；通过对分子内环合反应以及酯的氨解反应条件等进行一系列探讨,确立了以酯的氨解反应,合成关键环状中间体取代二苯二氮杂卓酮的方法；最终引入法尼基,合成了天然产物ECO-4601的酚羟基甲基化衍生物Me-ECO-4601。生物活性实验表明,Me-ECO-4601的抗肿瘤血管生成和抗细胞迁移运动活性优于天然产物ECO-4601,而其细胞毒性较ECO-4601低,这表明通过对ECO-4601的结构修饰,有望发现高效低毒的抗肿瘤转移ECO-4601衍生物。总之,通过对ECO-4601的全合成研究,我们建立了合成关键环状中间体取代二苯二氮杂卓酮的方法,合成了ECO-4601的甲基化衍生物Me-ECO-4601,研究了其抗肿瘤与抗肿瘤转移活性,为进一步合成ECO-4601衍生物、探讨该类化合物的构效关系奠定了基础。由于时间的关系,Me-ECO-4601的脱甲基化条件尚在探讨,另外有些步骤的反应收率有待提高。

全文目录

中文摘要  8-10
ABSTRACT  10-13
符号说明  13-14
第一章前言  14-31
  1.1 肿瘤侵袭与转移  14-15
  1.2 肿瘤侵袭与转移的基本过程  15-19
    1.2.1 细胞脱落  15-17
    1.2.2 细胞迁移运行  17-18
    1.2.3 细胞转移与着床  18
    1.2.4 新生血管生成  18-19
  1.3. MAPK信号通路  19-22
    1.3.1 MAPK通路的主要组成  20
    1.3.2 ERK信号通路  20
    1.3.3 ERK通路主要作用靶蛋白  20-22
  1.4 抗肿瘤侵袭与转移的药物  22-29
    1.4.1 抑制基质金属蛋白酶的抗肿瘤侵袭与转移药物  22-23
    1.4.2 抑制血管生成的抗肿瘤侵袭与转移药物  23-25
    1.4.3 干预信号转导的抗肿瘤侵袭与转移药物  25-29
  1.5 目前抗肿瘤侵袭与转移药物存在的问题与研究策略  29-31
第二章多靶向抗肿瘤天然产物ECO-4601  31-36
  2.1 ECO-4601的发现与结构  31
  2.2 ECO-4601的抗肿瘤机制研究  31-33
  2.3 ECO-4601的抗肿瘤活性研究  33-36
    2.3.1 细胞生长抑制实验  33-35
    2.3.2 体内肿瘤生长实验  35
    2.3.3 抗肿瘤侵袭与转移实验  35-36
第三章合成路线设计与实验探讨  36-46
  3.1 ECO-4601的逆合成分析  36-37
  3.2 合成路线设计  37-38
  3.3 关键中间体1,5-二甲氧基-3-硝基溴苯的合成  38-39
  3.4 关键中间体2-氨基-3-甲氧基苯甲酸的合成方法  39
  3.5 关键中间体二芳基胺(1)的合成  39-43
    3.5.1 Buchwald-Hartwig反应  40-41
    3.5.2 Ullmann反应  41-43
  3.6 环状二苯二氮杂卓酮结构母核的合成  43-46
    3.6.1 偶合产物1的硝基还原  44
    3.6.2 偶合产物1的分子内环合反应  44-46
第四章合成实验部分  46-50
第五章生物活性研究  50-53
  5.1 活性实验方法  50-51
    5.1.1 细胞生长抑制实验  50
    5.1.2 ECO-4601抗侵袭与转移作用实验  50
    5.1.3 肿瘤微血管生成抑制实验  50-51
  5.2 活性实验结果  51-52
  5.3 活性结果分析  52-53
第六章总结与展望  53-54
参考文献  54-65
致谢  65-66
附录:化合物的IR、MS和~1H-NMR图  66-73
攻读硕士学位期间发表的学术论文目录  73-74
学位论文评阅及答辩情况表  74

多靶向抗肿瘤转移天然产物ECO-4601的全合成研究

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