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自组装型透明质酸—紫杉醇药物输送系统的研究

作　者: 忻鼎丞
导　师: 向建南
学　校: 湖南大学
专　业: 生物医学工程
关键词: 药物输送系统透明质酸紫杉醇氨基酸自组装性能水解动力学抗癌抑制活性
分类号: R944
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

抗癌药物紫杉醇是一种细胞毒性药物,为了降低其毒副作用,增加药物靶向性,本文选用透明质酸作为药物载体与抗癌药物紫杉醇结合,设计新型的药物输送系统。既利用透明质酸对癌细胞的靶向性,提高了紫杉醇的生物利用度,又达到了药物缓释的效果。鉴于纳米尺寸的药物系统具有一定的“被动靶向性”作用,制备具有纳米尺寸的自组装型透明质酸-紫杉醇前药系统(HA-Amino acid-Paclitaxel).主要研究结果如下：1.首先以三种氨基酸缬氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸为连接臂与药物分子进行化学键合,形成2’-氨基酰化紫杉醇,再将其与载体透明质酸连接形成前药体系。利用核磁共振(NMR)、红外光谱(FT-IR)对前药进行了表征；利用凝胶渗透色谱(GPC)测定了前药的分子量。通过紫外-可见光分光光度计测定前药的载药量为10～15%。2.前药体系能够在水溶性条件下,自组装形成纳米颗粒。利用态光散射(DLS)和扫描电镜(SEM)对纳米颗粒进行了表征,其平均粒径在280 nm左右、呈规则球形,粒子表面带微弱正电荷。探讨了前药的体外释药性能,前药系统在中性和酸性磷酸盐缓冲液中均能释放出活性药物分子。随着pH值的降低,药物体系释放活性药物的能力下降；透明质酸酶催化条件下,药物释放速率增加；以苯丙氨酸为连接臂的前药释放速度快于另外两种前药。3.通过四唑盐(MTT)比色法考察药物系统对人乳腺癌细胞MCF-7的体外抑制活性。检测表明,三组HA-Amino acid-Paclitaxel前药的半数抑制浓度IC50分别为0.406 nM、0.253 nM和0.336 nM(紫杉醇当量),相比原药紫杉醇的IC50值(0.795nM)更低。制备的前药系统均表现出高于紫杉醇的抑癌活性。利用Hoechst-PI双染法和流式细胞技术(FCM)分析前药抗癌作用机理,前药保持了原药紫杉醇的抑癌机制且细胞凋亡诱导的癌细胞抑制作用有了增强。

全文目录

摘要  5-6
Abstract  6-8
目录  8-10
第1章绪论  10-23
  1.1 引言  10
  1.2 紫杉醇及其研究进展  10-18
    1.2.1 紫杉醇的发现和药理作用  10-11
    1.2.2 紫杉醇的临床应用  11-12
    1.2.3 新型紫杉醇衍生物的研究  12-18
  1.3 透明质酸的概述  18-21
    1.3.1 透明质酸的结构及应用  18-19
    1.3.2 透明质酸对肿瘤细胞分化的作用  19-20
    1.3.3 透明质酸降解对肿瘤细胞的作用  20
    1.3.4 透明质酸制备新型药物的诱导靶向作用  20-21
  1.4 本课题研究现状及本论文的研究内容  21-23
    1.4.1 研究现状  21
    1.4.2 研究内容  21-23
第2章自组装透明质酸-紫杉醇前药系统的制备与表征  23-35
  2.1 引言  23
  2.2 实验部分  23-26
    2.2.1 材料与仪器  23-24
    2.2.2 自组装透明质酸-紫杉醇前药的设计路线  24-25
    2.2.3 自组装透明质酸-紫杉醇前药的制备  25-26
  2.3 研究方法  26-27
    2.3.1 自组装透明质酸-紫杉醇前药的结构表征  26
    2.3.2 自组装透明质酸-紫杉醇前药的载药量测定  26-27
  2.4 结果与讨论  27-34
    2.4.1 自组装透明质酸-紫杉醇前药的结构表征  27-30
    2.4.2 自组装透明质酸-紫杉醇前药的分子量测定  30-32
    2.4.3 自组装透明质酸-紫杉醇前药的载药量的分析  32-34
  2.5 小结  34-35
第3章自组装透明质酸-紫杉醇前药纳米颗粒的制备与药物体外释放的研究  35-48
  3.1 引言  35
  3.2 材料与仪器  35-36
  3.3 研究方法  36-38
    3.3.1 自组装透明质酸-紫杉醇前药纳米颗粒的制备与表征  36-37
    3.3.2 自组装透明质酸-紫杉醇前药的水解动力学测定  37-38
  3.4 结果与讨论  38-46
    3.4.1 自组装透明质酸-紫杉醇前药的自组装性能分析  38-42
    3.4.2 自组装透明质酸-紫杉醇前药体外释药性能  42-46
  3.5 小结  46-48
第4章自组装透明质酸-紫杉醇前药体外肿瘤细胞生长抑制活性的研究  48-56
  4.1 引言  48
  4.2 材料与仪器  48-49
  4.3 研究方法  49-50
    4.3.1 自组装透明质酸-紫杉醇前药的抗癌抑制活性的测定  49-50
    4.3.2 自组装透明质酸-紫杉醇前药对癌细胞作用机制的测定  50
  4.4 结果与讨论  50-55
    4.4.1 自组装透明质酸-紫杉醇前药抗癌抑制活性评价  50-52
    4.4.2 自组装透明质酸-紫杉醇前药对癌细胞作用机制分析  52-55
  4.5 小结  55-56
结论与展望  56-58
参考文献  58-65
附录攻读学位期间所发表的学术论文  65-66
致谢  66

自组装型透明质酸—紫杉醇药物输送系统的研究

内容摘要

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