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多西他赛固体脂质纳米粒的研究

作　者: 邹瑜
导　师: 王思玲；王淑君
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 多西他赛 固体脂质纳米粒 热融超声分散法 冷冻干燥 药物动力学 组织分布
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要


多西他赛(Docetaxel，DTX)是由浆果紫杉(Taxus baccata，European yew)针叶中提取的前体物，再经半合成的产物。临床上主要用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、卵巢癌等。现有市售注射制剂采用吐温-80和乙醇做助溶剂，易产生溶血和过敏等不良反应。采用固体脂质纳米分散体系(SLN)给药，提高DTX的生物利用度，降低了给药剂量，并大大降低其毒副作用。建立了DTX体外HPLC法，测定了药物在不同介质中的的平衡溶解度和表观油水分配系数，为处方设计、确定工艺条件提供依据。采用热融超声分散法制备DTX-SLN。以制得SLN的稳定性和包封率为指标，进行单因素考察。在单因素实验的基础上，采用正交设计进行优化，确定了最佳处方和制备工艺条件。对所制得的DTX-SLN的制剂学性质进行了研究，使用透射电镜观察SLN的表面形态为较圆整的球形；粒径为128nm；Zeta电位为-42.1mV；pH为7.39～7.45；在储存过程中，包封率降低，药物发生泄漏；药物释放符合Weibull方程，由释放曲线可知药物从SLN中的释放分为突释和缓释两部分。采用冷冻干燥技术将DTX-SLN制备成冻干粉针，对处方、制备工艺及所得产品的性质进行初步考察。实验结果表明：甘露醇(5％)+蔗糖(5％)可取得满意的外观和粒径保护效果。根据DSC扫描图谱推断DTX以非结晶态存在于SLN中。冻干SLN再分散后的粒径为155nm，Zeta电位为-35.7mV，包封率为86.28％，初步稳定性实验结果表明，DTX-SLN冻干制剂在室温放置三个月稳定性良好。建立了生物样品中DTX的高效液相分析方法，以大鼠为研究对象，对DTX-SLN和DTX混悬液进行体内动力学比较。结果表明，两制剂在大鼠体内药时过程均符合双隔室模型。非隔室模型分析结果表明，SLN组的血药浓度比混悬液有所提高，减慢药物在体内的消除速度。分别测定小鼠静脉注射DTX-SLN和DTX混悬液后各个时间点的心、肝、脾、肺、肾和脑及血浆中的药物浓度，与DTX混悬液相比，DTX-SLN在肝、脾、肺、脑、血浆中有较高的药物浓度，而在心、肾中的浓度有所降低，提示SLN可改变药物的组织分布。

全文目录


中文摘要  12-13
英文摘要  13-15
前言  15-22
  1 SLN的制备材料  15-16
  2 SLN的制备方法  16-17
  3 灭菌和干燥  17-18
  4 SLN理化性质的研究方法  18-19
  5 SLN的给药途径  19-20
  6 本课题立题依据及意义  20-22
第一章 处方前研究工作  22-29
  一.仪器和试药  22
  二.实验方法与结果  22-27
    1 多西他赛体外分析方法的建立  22-25
      1.1 检测波长的确立  22-23
      1.2 色谱条件  23
      1.3 标准曲线的制备  23-24
      1.4 精密度试验  24
      1.5 回收率试验  24-25
      1.6 样品含量测定  25
    2 多西他赛基本理化性质的研究  25-27
      2.1 多西他赛的稳定性  25-26
        2.1.1 多西他赛在溶液状态下的稳定性  25-26
        2.1.2 多西他赛高温下的稳定性  26
      2.2 溶解度的测定  26-27
        2.2.1 测定方法  26
        2.2.2 测定结果  26-27
      2.3 多西他赛在不同介质中油/水分配系数的测定  27
  三.讨论与小结  27-29
    讨论  27-28
    小结  28-29
第二章 多西他赛固体脂质纳米粒的制备  29-40
  一.仪器和试药  29
  二.实验方法与结果  29-37
    1 固体脂质纳米粒的质量评价指标  29-32
      1.1 显微镜观察  30
      1.2 放置稳定性的考察  30
      1.3 包封率的测定  30-32
        1.3.1 固体脂质纳米粒与游离药物的柱分离  30-31
        1.3.2 SLN包封率的测定  31-32
    2 热融超声分散法制备多西他赛固体脂质纳米粒分散系  32-37
      2.1 处方单因素考察  32-33
        2.1.1 脂质材料的考察  32
        2.1.2 乳化剂种类及用量的选择  32-33
        2.1.3 脂质浓度对稳定性的影响  33
        2.1.4 投药量的影响  33
      2.2 制备工艺的考察  33-34
        2.2.1 温度的选择  33-34
        2.2.2 滴加速度  34
        2.2.3 搅拌时间  34
        2.2.4 超声功率和时间  34
      2.3 正交实验设计  34-36
      2.4 添加剂对稳定性的影响  36-37
      2.5 多西他赛固体脂质纳米粒处方及制备工艺的确定  37
  三.讨论与小结  37-40
    讨论  37-39
    小结  39-40
第三章 多西他赛固体脂质纳米粒分散系的性质  40-49
  一.仪器和试药  40
  二.实验方法与结果  40-47
    1 外观  40
    2 形态观察  40-41
    3 粒径及分布  41-42
    4 Zeta电位测定  42-43
    5 pH值的测定  43
    6 固体脂质纳米粒分散系的药物泄漏  43-44
    7 SLN体外释药特性及释药机理的研究  44-47
      7.1 体外释药的测定方法  44
      7.2 测定波长的选择  44
      7.3 色谱条件  44
      7.4 标准曲线的制备  44-45
      7.5 回收率与精密度试验  45
      7.6 稳定性试验  45
      7.7 测定方法和结果  45-47
  三.讨论与小结  47-49
    讨论  47-48
    小结  48-49
第四章 多西他赛固体脂质纳米粒冷冻制剂的研究  49-63
  一.材料与仪器  49-50
  二.实验方法与结果  50-61
    1 冻干工艺的考察  50-53
      1.1 预冻最低温度的考察  50-51
        1.1.1 低共熔点的测定  50-51
        1.1.2 预冻最低温度的考察  51
      1.2 预冻速度的考察  51
      1.3 预冻时间的考察  51
      1.4 干燥时间的考察  51-52
        1.4.1 每瓶装样量对干燥时间的影响  52
        1.4.2 干燥时间的影响  52
      1.5 干燥温度的考察及影响  52-53
    2 冻干态固体脂质纳米粒水化方法的考察  53
      2.1 水化方式的考察  53
      2.2 水化介质的考察  53
    3 冷冻干燥处方的筛选  53-57
      3.1 冻干保护剂种类的筛选  53-57
        3.1.1 冻干保护剂的加入方式  54
        3.1.2 单一冻干保护剂的筛选  54-55
        3.1.3 联合使用冻干保护剂  55-57
    4 差示扫描量热法对冻干后纳米粒状态的考察  57
    5 多西他赛固体脂质纳米粒冻干制剂的质量评价  57-60
      5.1 外观  57-58
      5.2 再分散性  58
      5.3 再分散后的粒径及分布  58-59
      5.4 再分散后Zeta电位的测定  59-60
      5.5 pH值  60
      5.6 冻干前后的性质变化  60
    6 多西他赛固体脂质纳米粒冻干制剂初步稳定性研究  60-61
  三.讨论与小结  61-63
    讨论  61
    小结  61-63
第五章 多西他赛固体脂质纳米粒动物体内药动学研究  63-77
  第一节 多西他赛固体脂质纳米粒大鼠体内药动学研究  63-69
    一.动物、材料与仪器  63
    二.实验方法与结果  63-69
      1.分析方法的建立  63-66
        1.1 色谱条件  64
        1.2 血浆样品处理  64
        1.3 方法专属性  64-65
        1.4 标准曲线的制备  65
        1.5 提取回收率  65
        1.6 精密度与准确度  65-66
      2.静注药动学研究  66-69
        2.1 给药方案与样品采集  66
        2.2 药物动力学实验结果  66-69
          2.2.1 静注药动学实验结果  66-67
          2.2.2 数据处理  67-68
            2.2.2.1 隔室模型理论的数据处理  67-68
            2.2.2.2 房室模型理论的数据处理  68
          2.2.3 静注平均血药浓度—时间曲线  68-69
  第二节 多西他赛固体脂质纳米粒组织分布研究  69-77
    一.仪器、试药与动物  69
    二.实验方法与结果  69-75
      1 分析方法的建立  69-74
        1.1 色谱条件  69
        1.2 组织样品采集和处理  69-70
        1.3 标准曲线制备  70
        1.4 方法专属性  70-73
        1.5 提取回收率  73
        1.6 日间和日内精密度  73-74
      2 组织样品测定结果  74-75
    三 讨论与小结  75-77
      讨论  75-76
      小结  76-77
全文结论  77-78
参考文献  78-81
致谢  81-82
发表的论文  82

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学
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