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利拉萘酯固体脂质纳米粒凝胶的构建、表征及皮肤靶向研究

作　者: 刘海乐
导　师: 丁劲松
学　校: 中南大学
专　业: 药剂学
关键词: 利拉萘酯 浅部真菌病 固体脂质纳米粒 皮肤靶向
分类号: R943
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


一、目的利拉萘酯(Liranaftate, LN)是一种可外用治疗皮肤浅部真菌感染的药物,其疗效与药物在皮肤中的滞留量相关,目前市售乳膏皮肤滞留量仅为给药剂量的0.01%(皮肤滞留比)。本文采用溶剂乳化扩散法构建LN固体脂质纳米粒(Solid lipid nanoparticles, SLN)及其凝胶,并进行表征及初步稳定性研究,旨在提高LN的皮肤靶向性,提高皮肤滞留比,为LN等外用抗真菌药物的皮肤靶向给药系统研究提供研究方法和实验基础。二、方法与结果1. LN-SLN的构建建立HPLC测定LN-SLN含量的方法,结果LN浓度在1～40μg/mL范围内与峰面积线性关系良好,日内、日间精密度均小于3%,平均回收率为(100.04±3.11)%。利用微柱离心法分离游离药物与载药纳米粒,方法重现性好、回收率高,可用于LN-SLN包封率的测定。以包封率、粒径、稳定性为评价指标,分别采用微乳法、热熔固化法、薄膜-超声分散法、溶剂乳化扩散法制备LN-SLN,结果溶剂乳化扩散法为佳。以单因素考察结合正交实验设计优化处方工艺,确定制备流程如下：取磷脂(Epikuron 200) 300 mg溶于5mL乙醇,单硬脂酸甘油酯(GMS) 90 mg、胆固醇(CHO) 10 mg、LN 5 mg溶于5mL丙酮中,混合后加热至60℃作为油相；取泊洛沙姆188(F-68)100mg溶于30mL水中,加热至60℃,作为水相；用5mL注射器将油相注入水相,60℃,1000r·min-1磁力搅拌30min,除去有机溶剂,即得LN-SLN混悬液。该工艺重复性良好。2. LN-SLN及其凝胶的表征及初步稳定性研究采用卡波姆溶胀后加入LN-SLN混悬液的方法构建LN-SLN凝胶(卡波姆含量0.20%,LN含量0.023%),并对LN-SLN及其凝胶进行表征及初步稳定性研究。采用透射电镜观察纳米粒为球形或类球形。激光衍射粒径电位分析仪测定LN-SLN、LN-SLN凝胶粒径大小分别为(145.3±6.09)nm、(190.3±1.63)nm;多分散系数(PDI)分别为0.203±0.01、0.267±0.04; Zeta电位分别为(-3.44±0.47)mV、(-21.2±1.02) mV。微柱离心法测定LN-SLN包封率为(75.8±0.70)%,载药量为(5.17±0.03)%。HPLC测定LN-SLN、LN-SLN凝胶含量分别为(0.47±0.01)mg/mL、(0.023±0.001)%。差式扫描量热分析提示LN可能以无定形状态存在于载体中。LN-SLN对强光(4500±500Lx)和温度(25、40℃)敏感,4℃遮光条件下可贮存10天；LN-SLN凝胶在4、25、40℃贮存30天稳定。3. LN-SLN凝胶的皮肤靶向性研究采用改良Franz直立式扩散池,以离体乳猪皮肤为渗透屏障进行体外透皮扩散试验,分别于给药后2、6、12 h取下皮肤及透皮接受液。考察载药量为0.023%的LN凝胶(混悬型)、LN乳膏(溶液型)、LN-SLN凝胶和2%LN乳膏(zefnart)的累积渗透量、单位面积表皮滞留量Qe、单位面积真皮滞留量Qd,探讨LN-SLN凝胶皮肤靶向性。结果LN各制剂中药物基本未渗透进入接受液。LN-SLN凝胶与同浓度LN凝胶、乳膏比,能显著提高LN在表皮及真皮的滞留量,其Qe12h约为LN凝胶的2.3倍,为LN乳膏的11.6倍；Qdl2h为LN凝胶的2.5倍,为LN乳膏的8.5倍。LN-SLN凝胶与zefnart比,Qe、Qd均无显著性差异,但12h皮肤滞留比(0.94%)约为zefnart(0.01%)的100倍。LN-SLN凝胶可明显提高药物在皮肤的滞留能力。三、结论LN适于用脂质包载制成SLN载药系统,采用溶剂乳化扩散法构建的LN-SLN粒径较小,分布均匀,包封率、稳定性较高。LN-SLN凝胶具有良好的皮肤靶向性,皮肤局部给予后药物皮肤滞留量可达治疗要求,同时提高了皮肤滞留比,有利于提高LN临床疗效稳定性。

全文目录


摘要  4-6
ABSTRACT  6-9
目录  9-12
英文缩写词表  12-13
前言  13-16
第一章 LN-SLN的构建  16-36
  1 仪器与材料  16-17
    1.1 仪器与设备  16
    1.2 药品与试剂  16-17
  2 方法与结果  17-34
    2.1 LN-SLN含量测定方法的建立  17-24
      2.1.1 色谱条件  17
      2.1.2 标准储备液配置  17
      2.1.3 专属性  17-18
      2.1.4 标准曲线  18-19
      2.1.5 破乳方法考察  19-20
      2.1.6 重现性  20
      2.1.7 精密度  20-21
      2.1.8 回收率  21-22
      2.1.9 稳定性  22-23
      2.1.10 含量测定方法  23-24
    2.2 LN-SLN包封率及载药量测定方法的建立  24-26
      2.2.1 葡聚糖凝胶微柱的制备  24
      2.2.2 累积洗脱曲线的考察  24-25
      2.2.3 空白SLN回收率  25
      2.2.4 精密度  25
      2.2.5 包封率和载药量测定方法  25-26
    2.3 LN-SLN的构建  26-34
      2.3.1 制备工艺的选择  26-27
      2.3.2 制备工艺优化  27-28
      2.3.3 处方的筛选及优化  28-33
      2.3.4 处方与工艺验证  33-34
  3 讨论  34-35
    3.1 样品预处理及含量测定  34
    3.2 包封率测定  34
    3.3 单因素考察  34-35
      3.3.1 脂质材料筛选  34
      3.3.2 脂质用量筛选  34-35
    3.4 正交实验优化处方  35
  4 小结  35-36
第二章 LN-SLN及其凝胶的表征及初步稳定性研究  36-51
  1 仪器与材料  36-37
    1.1 仪器与设备  36
    1.2 药品与试剂  36-37
  2 方法和结果  37-48
    2.1 LN-SLN的表征及初步稳定性研究  37-43
      2.1.1 外观  37
      2.1.2 形态  37-38
      2.1.3 pH测定  38
      2.1.4 粒径及其分布  38-39
      2.1.5 Zeta电位  39-40
      2.1.6 包封率及载药量  40
      2.1.7 含量测定  40
      2.1.8 物相分析  40-41
      2.1.9 初步稳定性研究  41-43
    2.2 LN-SLN凝胶的表征及初步稳定性研究  43-48
      2.2.1 LN-SLN凝胶的制备  43
      2.2.2 外观性状  43-44
      2.2.3 pH测定  44
      2.2.4 粒径、PDI、Zeta电位  44-45
      2.2.5 含量测定  45-46
      2.2.6 初步稳定性研究  46-48
  3 讨论  48-50
    3.1 粒径及其分布  48
    3.2 Zeta电位  48
    3.3 LN在SLN中的分布  48-49
    3.4 LN-SLN凝胶制备  49
    3.5 LN-SLN及其凝胶的稳定性  49-50
  4 小结  50-51
第三章 LN-SLN凝胶的皮肤靶向性研究  51-65
  1 仪器与材料  51-52
    1.1 仪器与设备  51
    1.2 药品与试剂  51-52
  2 方法与结果  52-63
    2.1 分析方法的建立  52-58
      2.1.1 色谱条件  52
      2.1.2 皮肤样品处理方法  52
      2.1.3 专属性  52-53
      2.1.4 标准曲线  53-54
      2.1.5 重现性  54-55
      2.1.6 精密度  55
      2.1.7 回收率  55-57
      2.1.8 稳定性  57-58
    2.2 体外透皮扩散实验  58-63
      2.2.1 制剂的准备  59-60
      2.2.2 离体皮肤的制备  60
      2.2.3 体外透皮扩散实验方法  60-61
      2.2.4 体外透皮扩散实验结果  61-63
  3 讨论  63-64
    3.1 表皮、真皮分离  63
    3.2 皮肤选择  63
    3.3 接受液选择  63
    3.4 体外透皮扩散实验  63-64
  4 小结  64-65
全文结论  65-66
参考文献  66-71
综述  71-78
  参考文献  75-78
致谢  78-79
论文发表情况  79

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学 > 制剂学
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