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奥美沙坦临床药物动力学及制剂生物等效性研究

作　者: 张小丽
导　师: 赵怀清；侯艳宁
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物分析学
关键词: 奥美沙坦 固相萃取 HPLC-ESI/MS HPLC-MS/MS 药物动力学 生物等效性
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要


奥美沙坦酯（olmesartan medoxomil，CS-866）是一种新型的血管紧张素Ⅱ受体AT1的阻断剂，口服后在体内迅速转化为活性代谢产物奥美沙坦（olmesartan，RNH-6270）发挥降压作用。本研究建立了血浆中奥美沙坦的HPLC-ESI／MS和HPLC-MS／MS两种测定方法，并成功应用于奥美沙坦酯的临床药代动力学和生物等效性研究中。一、HPLC-ESI／MS法测定血浆中的奥美沙坦建立测定人血浆中奥美沙坦浓度的液相色谱-质谱联用法。以替米沙坦为内标，血浆样品用Waters OASIS HLB 3cc固相萃取小柱萃取，经Diamonsil C18（150 mm×4.6 mm，5μm）色谱柱分离，以甲醇-水（70∶30，含0.2％醋酸）为流动相，通过单四极杆质谱检测器，以选择离子检测（SIM）方式进行正离子检测，离子源为电喷雾离子化源（ESI）。用于定量分析的离子分别为m／z 447.2（奥美沙坦），m／z 515.3（内标）。人血浆中奥美沙坦浓度在1～3000ng·mL-1范围内线性关系良好（r=0.9999），定量下限为1 ng·mL-1；日内、日间RSD分别小于5.2％和13.3％，相对偏差小于2.4％。将此方法用于奥美沙坦酯Ⅰ期临床药物动力学研究，29名健康受试者（男性15名，女性14名）口服给予低、中、高（20，40，80 mg）3个剂量组的奥美沙坦酯片，于不同时间点采血，分离血浆，HPLC-ESI／MS法测定血浆中奥美沙坦的浓度。采用DAS 1.0药动学软件进行房室模型判断并计算药动学参数。奥美沙坦的药动学行为符合具有滞后时间的一房室模型。3个剂量组Cmax、AUC0-t、AUC0-∞与给药剂量线性相关（r＞0.7926，P＜0.01），奥美沙坦在人体内的药物动力学性质未表现出性别差异。奥美沙坦酯片在20～80 mg剂量范围内，符合线性动力学特性。二、HPLC-MS／MS法测定血浆中的奥美沙坦建立快速、灵敏的HPLC-MS／MS法测定人血浆中的奥美沙坦。血浆样品用Waters OASIS HLB 3cc固相萃取小柱萃取，经Gemini C18（50 mm×2.0 mm，5μm）色谱柱分离，以甲醇-水（64∶36，含0.2％乙酸）为流动相，采用Finnigan LTQ线性离子阱质谱检测，离子源为电喷雾离子化源（ESI），离子检测方式为选择离子反应监测（SRM），用于定量分析的离子反应分别为m／z 447.2→429.2（奥美沙坦），m／z 515.2→497.3（内标，替米沙坦）。人血浆中奥美沙坦浓度在4～1000 ng·mL-1范围内线性关系良好，定量下限为4 ng·mL-1；日内、日间RSD分别小于3.0％和8.9％，相对偏差小于3.1％。18名健康志愿受试者采用随机交叉试验设计，分别口服受试制剂（奥美沙坦酯胶囊）和参比制剂（奥美沙坦酯片）20 mg，服药后0.5～36 h内间隔采血，采用固相萃取结合HPLC-MS／MS法，比较两者的生物利用度。受试制剂和参比制剂的Cmax分别为（528.4±179.9）ng·mL-1和（656.2±239.9）ng·mL-1；Tmax分别为（3.1±0.8）h和（2.4±0.7）h；AUC0-36h分别为（4177±1677）ng·h·mL-1和（4401±1436）ng·h·mL-1；AUC0-∞分别为（4286±1713）ng·h·mL-1和（4500±1474）ng·h·mL-1；t1／2分别为（6.7±1.1）h和（6.7±0.9）h；以AUC0-36h计算，奥美沙坦酯胶囊的相对生物利用度为（95.6±22.4）％。两制剂中奥美沙坦的Cmax、AUC0-36h、AUC0-∞经方差分析、双单侧t检验和[1-2α]置信区间检验，Tmax经Wilcoxon非参数秩和检验，结果表明，两制剂具有生物等效性。

全文目录


摘要  9-11
ABSTRACT  11-14
第一章 前言  14-22
  1.1 药物动力学与生物等效性研究  14-16
  1.2 固相萃取技术在生物样品前处理中的应用  16-17
  1.3 抗高血压药的研究进展  17-19
  1.4 奥美沙坦酯的研究概况  19-20
  1.5 研究内容及思路  20-22
第二章 奥美沙坦的HPLC-ESI/MS测定方法及其在药物动力学研究中的应用  22-36
  2.1 药品、试剂与仪器  22
  2.2 分析方法建立  22-23
    2.2.1 溶液的配制  22-23
    2.2.2 色谱 (质谱) 条件  23
    2.2.3 血浆样品预处理  23
  2.3 分析方法确证  23-27
    2.3.1 方法的特异性  23-25
    2.3.2 标准曲线和线性范围  25
    2.3.3 精密度与准确度  25-27
    2.3.4 提取回收率  27
    2.3.5 稳定性实验  27
  2.4 人体药代动力学研究  27-34
    2.4.1 受试者选择  27-28
    2.4.2 试验方案  28
    2.4.3 血样采集  28
    2.4.4 测定方法的质量控制  28
    2.4.5 数据处理  28
    2.4.6 药代动力学参数计算  28-34
  2.5 小结与讨论  34-36
    2.5.1 血浆样品预处理  34-35
    2.5.2 色谱质谱条件优化  35
    2.5.3 药物动力学  35-36
第三章 奥美沙坦的HPLC-MS/MS测定方法及其在制剂生物等效性研究中的应用  36-55
  3.1 药品、试剂与仪器  36
  3.2 分析方法建立  36-37
    3.2.1 溶液的配制  36-37
    3.2.2 色谱 (质谱) 条件  37
    3.2.3 血浆样品预处理  37
  3.3 分析方法确证  37-43
    3.3.1 方法的特异性  37-41
    3.3.2 标准曲线和线性范围  41
    3.3.3 精密度与准确度  41-43
    3.3.4 提取回收率  43
    3.3.5 稳定性实验  43
  3.4 试验设计及血样采集  43-44
    3.4.1 受试者选择  43-44
    3.4.2 试验方案  44
    3.4.3 血样采集  44
    3.4.4 测定方法的质量控制  44
    3.4.5 数据处理  44
  3.5 生物等效性评价  44-53
    3.5.1 药代动力学参数计算  44-52
    3.5.2 生物等效性分析  52-53
  3.6 小结与讨论  53-55
    3.6.1 LTQ线性离子阱质谱检测与单四极杆质谱检测  53
    3.6.2 统计学分析  53-54
    3.6.3 生物等效性评价  54-55
第四章 结论  55-56
参考文献  56-59
致谢  59-60
个人简历  60
硕士在读期间发表文章情况  60

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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