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慢性不可预见性应激抑郁模型大鼠海马MKP-1表达及其启动子区组蛋白H3乙酰化状态研究

作　者: 王国栋
导　师: 王长虹
学　校: 新乡医学院
专　业: 精神病与精神卫生学
关键词: 抑郁大鼠模型海马 MKP-1 组蛋白乙酰化氟西汀
分类号: R749.4
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

背景抑郁障碍以心境低落为主要临床特征,具有明显慢性化倾向,严重影响患者的身心健康,造成沉重的疾病负担。对抑郁障碍分子生物学机制的了解有助于改进治疗方法,改善预后。近年来,相关研究中,细胞内信号系统逐渐受到人们的重视,越来越多的研究发现,决定神经元增殖、分化、成熟、存活、突起生长等的细胞内信号通路与抑郁障碍密切相关。MAPK信号系统位于胞内,可传导多种细胞外信号至细胞内,引起基因的表达的变化,此系统在中枢神经系统中的活性与抑郁密切相关。有研究提示,作为MAPK系统的负性调节因子之一,脑中MKP-1的过表达可能与抑郁的发生相关。作为表观遗传学修饰机制之一,启动子区组蛋白H3乙酰化可引起基因表达的提高,推测MKP-1启动子区组蛋白H3乙酰化修饰也可能参与抑郁的发生。本研究建立大鼠慢性不可预见性应激抑郁模型,以氟西汀为干预药物,以海马为研究目标脑区,探讨MKP-1表达及其启动子区组蛋白H3乙酰化在抑郁障碍发生中的地位。目的1.了解海马区MKP-1表达及其启动子区组蛋白乙酰化状态与抑郁模型大鼠类抑郁样表现的关系。2.了解氟西汀抗抑郁效应与海马区MKP-1表达及其启动子区组蛋白乙酰化状态的关系。方法1.实验动物,分组,及抑郁模型的建立将行为学评价得分相近的30只SD大鼠随机平均分为3组,对照组(control),刺激组(CUS),刺激+氟西汀组(CUS+fluoxetine)。对照组正常饲养,其余2组给予慢性不可预见性应激共实施42天,制备抑郁模型。2.药物干预方法干预药物采用氟西汀,模拟患者给药途径,用灌胃法给药。刺激组给予相同容积的生理盐水灌胃模拟药物干预。3.行为学评价方法采用体质量变化、旷场试验、蔗糖水消耗试验对大鼠进行行为学评价。4.实验室方法采用免疫组化法了解海马MKP-1蛋白表达状态,采用染色质免疫共沉淀(CHIP)法了解组蛋白乙酰化状态。5.统计学方法采用方差分析分析实验数据,用SPSS13.0进行数据处理。采用单因素方差分析(one-way ANOVA)进行比较。以P<0.05为差异有统计学意义。结果1.行为学评价实验前,各组大鼠的体质量、水平运动距离、蔗糖水消耗比例差异无统计学意义(P=0.699,P=0.950,P=0.996)。慢性应激21天后,体质量、水平运动距离、蔗糖水消耗比例刺激组(P=0.003,P=0.013,P=0.009)、刺激+氟西汀组(P=0.000,P=0.022,P=0.008)较对照组明显下降。药物干预21天后,刺激组体质量、水平运动距离、蔗糖水消耗比例显著低于对照组(P=0.000,P=0.001,P=0.000)；刺激+氟西汀组水平运动距离、蔗糖水消耗比例较刺激组明显提高(P=0.000,P=0.000)；刺激+氟西汀组和对照组比较差异无统计学意义(P=0.663,P=0.087)；体质量刺激组和刺激+氟西汀组低于对照组,差异有计学意义(P=0.000,P=0.000)。2.模型大鼠海马MKP-1表达以及氟西汀的作用刺激组海马CA1、CA3、DG区MKP-1表达较对照组明显提高,差异有统计学意义(P=0.000,P=0.000,P=0.000)。刺激+氟西汀组海马CA1、CA3、DG区MKP-1表达较刺激组明显下降,差异有统计学意义(P=0.002,P=0.009,P=0.000)。各组大鼠海马CA2区MKP-1表达差异无统计学意义(P=0.828)。3.模型大鼠海马MKP-1启动子区组蛋白H3乙酰化情况及氟西汀的作用刺激组海马MKP-1启动子区组蛋白H3乙酰化程度较对照组明显提高,差异有统计学意义(P=0.004)。刺激+氟西汀组较刺激组无明显下降,差异无统计学意义(P=0.323)。刺激+氟西汀组高于对照组,差异有统计学意义(P=0.037)。结论1.慢性不可预见性应激抑郁模型大鼠海马内MKP-1表达升高与启动子区组蛋白H3乙酰化水平升高,可能参与抑郁症的发病机制。2.氟西汀能改善抑郁模型大鼠的行为表现并逆转海马内MKP-1过表达,可能是氟西汀抗抑郁机制的靶点之一。

全文目录

摘要  6-9
Abstract  9-12
前言  12-14
1 材料与方法  14-23
  1.1 研究对象  14-15
  1.2 主要仪器及试剂  15-16
    1.2.1 主要实验仪器  15-16
    1.2.2 主要实验试剂  16
  1.3 研究方法  16-23
    1.3.1 动物饲养,分组及实验流程  16-17
    1.3.2 抑郁模型制备  17-19
    1.3.3 药物干预方法  19
    1.3.4 行为学评价方法  19-20
    1.3.5 实验室方法  20-23
    1.3.6 统计学方法  23
2 结果  23-28
  2.1 行为学评价结果  23-26
  2.2 MKP-1蛋白表达变化  26-28
  2.3 MKP-1启动子区组蛋白H3乙酰化水平变化  28
3 讨论  28-33
4 结论  33-34
附图  34-35
参考文献  35-41
综述  41-59
  参考文献  49-59
缩略词  59-60
攻读学位期间发表文章情况  60-61
致谢  61-62
个人简历  62

慢性不可预见性应激抑郁模型大鼠海马MKP-1表达及其启动子区组蛋白H3乙酰化状态研究

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