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新型抗抑郁药物DPI-289以及API-121的合成研究

作　者: 赵钊
导　师: 杨健
学　校: 昆明理工大学
专　业: 药物化学
关键词: DPI-289 API-121 抗抑郁药物 手性合成
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


DPI-221等化合物在动物模型试验中表明对阿片受体中的δ-亚型受体具有较高的的亲和力,可用于治疗抑郁症,且具有用药剂量小,起效时间快,不产生耐药性等特点。DPI-289和API-121与DPI-221具有相类似的结构,因此也可能具有类似的生物学效应。本论文对抗抑郁药物的发展、作用机理以及现有抗抑郁药物进行了综述,并参照张宽仁教授的合成路线进行合成工作,以4-甲酰基苯甲酸为起始原料,将其分别制成两种4-甲酰基苯甲酰胺(N,N-二乙基-4-甲酰基苯甲酰胺和4’-甲基哌啶基-4-甲酰基苯甲酰胺),另以(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪为起始原料,经过成盐,单取代反应,再用D-酒石酸成进行异构体的拆分,最终获得高纯度(2R,5S)-1-(3-氟苄基)-2,5-二甲基哌嗪,然后再以3-溴苯酚为原料,用叔丁基氯代二甲基硅烷将酚羟基保护起来,制成(3-溴-苯氧基)-叔丁基二甲基硅烷,并将制成(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-苯基溴化镁备用,与此同时将4-甲酰基苯甲酰胺于(2R,5S)-1-(3-氟苄基)-2,5-二甲基哌嗪以及苯并三氮唑混合,加热脱水,再与制备好的(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-苯基溴化镁反应,所得产物在脱去保护基团即得我们的目标产物DPI-289以及API-121。其中(2R,5S)-1-(3-氟苄基)-2,5-二甲基哌嗪的合成具有一定的创新性,；另外,利用哌嗪环上的两个具有手性的碳原子的占位作用,实现了不对称合成,成功合成出了具有手性中心的两种化合物。此外,我们对合成DPI-289和API-121过程中的部分工艺进行了单因素的考察,分析了影响产品收率的时间、温度、物料配比等因素。本研究工作成功的打通了DPI-289和API-121的合成路线,合成出了高纯的的目标化合物,并且部分的中间体以及目标化合物结构均经过1HNMR或MS确证。

全文目录


摘要  4-5ABSTRACT  5-7目录  7-10插图和附表清单  10-12第一章 前言  12-24  1.1 抗抑郁药物的发展史  12-13  1.2 抑郁症的发病机理  13-14    1.2.1 去甲肾上腺素(NE)  13    1.2.2 5-羟色胺(5-HT)  13-14    1.2.3 多巴胺(DA)  14  1.3 抗抑郁药物的分类  14-18    1.3.1 单胺氧化酶抑制剂类(MAOI)  14    1.3.2 可逆性单胺氧化酶抑制剂(RIMA)  14-15    1.3.3 三环类和四环类抗抑郁药  15    1.3.4 选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRI)  15-16    1.3.5 选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NARI)  16    1.3.6 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂(SNRI):  16    1.3.7 α2受体拮抗剂和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂(NRIs):  16-17    1.3.8 5-HT/NE/DA三重再摄取抑制剂  17    1.3.9 天然药物与中草药  17-18  1.4 新作用靶点的抗抑郁药物  18-19  1.5 DPI-289和API-121的合成现状  19-21  1.6 选题的研究意义  21-24第二章 实验部分  24-40  2.1 选题合成策略的分析  24-25  2.2 实验方案的确定  25-32    2.2.1 DPI-289的合成  25-28      2.2.1.1 4-甲酰基-(N,N-二乙基)-苯甲酰胺的合成  25      2.2.1.2 (2R,5S)-1-(3-氟苄基)-2,5-二甲基哌嗪的合成  25-26      2.2.1.3 (3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-苯基溴化镁的合成  26-27      2.2.1.4 DPI-289的合成  27-28      2.2.1.5 最终拟定的DPI-289总合成路线  28    2.2.2 API-121的合成  28-32      2.2.2.1 4-甲酰基-(4'-甲基哌啶基)苯甲酰胺的合成  28-29      2.2.2.2 API-121的合成  29-31      2.2.2.3 最终拟定的API-121总合成路线  31-32  2.3 仪器与试剂  32-34    2.3.1 实验仪器  32    2.3.2 实验试剂  32-34  2.4 实验操作  34-40    2.4.1 DPI-289的合成  34-38      2.4.1.1 4-甲酰基-(N,N-二乙基)-苯甲酰胺的合成  34-35      2.4.1.2 (2R,5S)-1-(3-氟苄基)-2,5-二甲基哌嗪的合成  35-36      2.4.1.3 (3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-苯基溴化镁的合成:  36      2.4.1.4 4-{(αR)-α-[(2S,5R)-4-(3-氟卞基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基]-(3-羟基卞基)}-(N,N-二乙基)-苯甲酰胺(DPI-289)的合成  36-38    2.4.2 API-121的合成  38-40      2.4.2.1 4-甲酰基-(4'-甲基哌啶基)苯甲酰胺的合成  38      2.4.2.2 4-{(αR)-a-[(2S,5R)-4-(3-氟卞基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基]-(3-羟 基卞基)}-(4'甲基哌嗪基)-苯甲酰胺(API-121)的合成  38-40第三章 结果与讨论  40-62  3.1 实验结果  40  3.2 对于实验过程中所产生问题的讨论  40-62    3.2.1 在制备4-甲酰基-(N,N-二乙基)-苯甲酰胺以及4-甲酰基-(4'-甲基哌啶基)-苯甲酰胺所产生的问题  40-45    3.2.2 (2R,5S)-1-(3-氟苄基)-2,5-二甲基哌嗪合成工艺的论  45-52    3.2.3 (3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-苯基溴化镁合成的讨论:  52-54    3.2.4 DPI-289以及API-121的合成讨论  54-61    3.2.5 关于终产物DPI-289以及API-121最终化学结构的确证:  61-62第四章 论文工作总结  62-66  4.1 论文工作的创新性概述  62-63    4.1.1 (2R,5S)-1-(3-氟苄基)-2,5-二甲基哌嗪的合成  62    4.1.2 DPI-289以及AP-121的合成  62-63    4.1.3 本文提出的合成路线的可行性  63  4.2 实验工作目前还存在的一些问题  63  4.3 实验工作实用性评价  63-66心得体会  66-67致谢  67-68参考文献  68-72附录A 攻读硕士期间发表论文目录  72-73附录B DPI-289以及API-121及其部分合成中间体原始图谱  73-77

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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