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苯丙酰苯乙酯衍生物的合成及其抗肿瘤活性探讨

作　者: 王艳慧
导　师: 雷海民
学　校: 北京中医药大学
专　业: 中药化学
关键词: 苯丙酰苯乙酯衍生物 H22小鼠肝癌模型抗肿瘤人肝癌细胞Bel-7402 人乳腺癌细胞MCF-7
分类号: R284
类　型: 硕士论文
年　份: 2014年
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内容摘要

众所周知,蜂胶是一种天然的药物产品,本身具有免疫调节等多种功效,而咖啡酸苯乙酯(CAPE)是其主要成分之一,经文献查阅,咖啡酸苯乙酯具有抗炎,抗氧化,抗肿瘤等多种活性,尤其是其抗肿瘤活性引起了人们的广泛关注,基于此,我们对苯丙酰苯乙酯一系列衍生物进行了合成,17个化合物均通过核磁共振波谱,质谱数据分析鉴定,并探讨了其抗肿瘤活性。本论文由四个章节组成,第一章为文献综述部分；第二章为苯丙酰苯乙酯衍生物的合成实验部分；第三章为苯丙酰苯乙酯衍生物的抗肿瘤活性实验研究部分；第四章为总结与讨论部分。咖啡酸苯乙酯的化学结构式见图1-1.本课题由国家自然科学基金(81173519)和北京中医药大学科研创新团队(No.2011-CXTD-15)资助,在此表示感谢。第一章文献综述本章通过查阅国内外相关文献,对CAPE及苯丙酰苯乙酯衍生物的研究进展进行了总结。第一节主要介绍蜂胶中CAPE的药理活性；第二节总结了CAPE的合成方法的研究进展；第三节重点论述了苯丙酰苯乙酯衍生物在药理活性方面的研究进展及其构效关系。第二章苯丙酰苯乙酯衍生物的合成实验本章第一节通过一定的方法合成了肉桂酸苯乙酯,2-甲氧基肉桂酸苯乙酯,3-甲氧基肉桂酸苯乙酯,4-甲氧基肉桂酸苯乙酯,4-甲基肉桂酸苯乙酯,4-二甲氨基肉桂酸苯乙酯,2,3-二甲氧基肉桂酸苯乙酯,3,4-二甲氧基肉桂酸苯乙酯,2,5-二甲氧基肉桂酸苯乙酯,2,3,4-三甲氧基肉桂酸苯乙酯,3,4,5-三甲氧基肉桂酸苯乙酯等苯丙酰苯乙酯衍生物11个；第二节着重叙述如何合成含酚羟基的6个苯丙酰苯乙酯衍生物：4-羟基-3-甲氧基苯甲酸苯乙酯,4-香豆酸苯乙酯,阿魏酸苯乙酯,2-羟基肉桂酸苯乙酯,3-羟基肉桂酸苯乙酯,间羟基苯甲酸苯乙酯。第三章苯丙酰苯乙酯衍生物的抗肿瘤活性的实验本章主要从细胞毒活性来考察各个原料及苯丙酰苯乙酯衍生物在抗肿瘤方面的作用,此外针对重点化合物进行流式细胞实验以及整体动物实验。首先,通过MTT法,对17个苯丙酰苯乙酯衍生物及其各自的原料进行了人肝癌细胞Bel-7402,人乳腺癌细胞MCF-7,人宫颈癌细胞Hela的细胞活性筛选；其次,选择其中活性最好的阿魏酸苯乙酯进行了人肝癌细胞HepG2细胞毒活性实验以及流式细胞实验。最后,基于前面的活性筛选,通过建立H22鼠肝癌模型实验,对抗肿瘤细胞活性最好的化合物阿魏酸苯乙酯进行整体动物实验,并于后期进行了病理切片的跟踪实验,进一步探讨其抗肿瘤活性。第四章总结与讨论本课题基于蜂胶中CAPE的抗肿瘤活性,利用拼合原理,合成了苯丙酰苯乙酯衍生物17个(其中三个为首次合成),用MTT法评价这些化合物对人乳腺癌MCF-7细胞及人肝癌Bel-7402细胞增殖的抑制活性,活性较好的化合物是间羟基苯甲酸苯乙酯,香草酸苯乙酯,4-羟基肉桂酸苯乙酯,3-羟基肉桂酸苯乙酯,2-羟基肉桂酸苯乙酯,阿魏酸苯乙酯,CAPE;针对人乳腺癌MCF-7细胞,这七种化合物IC50值如下>200μmol·L-1,101.6μmol·L-1,92.87μmol·L-1,67.1μmol·L-1,58.55μmol·L-1,51.98μmol·L-1,42.26μmol·L-1；针对人肝癌Bel-7402细胞,这七种化合物IC50值如下81.26μmol·L-1,80.13μmol·L-1,55.67μmol·L-1,51.36μmol·L-1,44.59μmol·L-1,41.87μmol·L-1,34.6μmol·L-1。通过对17个化合物的人肝癌细胞Bel-7402及人乳腺癌细胞MCF-7的活性探讨得出一定的构效关系的结论：含两个酚羟基的>含一个酚羟基一个甲氧基>含一个酚羟基的；邻位羟基>间位羟基>对位羟基。此外,这些化合物对人宫颈癌Hela细胞及人肝癌HepG2细胞同样具有较好的活性,针对人宫颈癌Hela细胞,2-羟基肉桂酸苯乙酯活性最好,IC50值为34.41μmol·L-1。筛选其中抗肿瘤活性最好的阿魏酸苯乙酯进行流式细胞术实验,当阿魏酸苯乙酯浓度为60μmol·L-1时,作用于HepG2细胞72h后,肿瘤细胞早期凋亡率可达66.4%；H22小鼠肝癌实验中,该课题探讨出30mg/kg环磷酰胺作为阳性组药对小鼠腋下移植瘤的生长抑制率为48.56%,药物组由于小鼠的死亡率偏高,有待进一步研究。本课题主要探讨了苯丙酰苯乙酯衍生物的构效关系,很可能还存在在此基本骨架上再添加一些基团或者对苯乙醇部位进行结构修饰进而得到药效更好的衍生物,仍需进一步探讨；此外本课题用到的肿瘤细胞种类有限,针对其他肿瘤细胞该类化合物是否也具有同样的活性,也需进一步研究；最后,H22小鼠肝癌模型中,针对化合物的溶媒的选择以及给药途径有待进一步研究。

全文目录

目录  3-5
中文摘要  5-7
Abstract  7-10
第一章文献综述  10-18
  第一节 CAPE药理活性及机制研究  10-13
    1. CAPE的药理活性  10-12
    2. CAPE抗肿瘤作用机制  12-13
  第二节 CAPE的合成方法研究进展  13-16
    1. 直接催化酯化法  13-14
    2. 酰氯法  14-15
    3. Witting反应  15
    4. 丙二酸单酯法  15
    5. 生物酶法合成  15-16
  第三节 CAPE衍生物的活性研究及其构效关系  16-18
    1. 酚羟基数目及位置不同的衍生物  16
    2. 咖啡酸酰胺衍生物  16
    3. 不含侧链烯键的咖啡酸苯乙酯衍生物  16-17
    4. 咖啡酸氟取代衍生物  17-18
前言  18-19
第二章苯丙酰苯乙酯衍生物的合成  19-30
  第一节不含酚羟基的苯丙酰苯乙酯衍生物的合成  19-25
    1. 材料和方法  19-25
    2. 结果  25
    3. 讨论  25
  第二节含酚羟基的苯丙酰苯乙酯衍生物的合成  25-30
    1. 材料和方法  25-28
    2. 结果  28-29
    3. 讨论  29-30
第三章苯丙酰苯乙酯衍生物的抗肿瘤活性实验  30-46
  第一节各化合物的抗肿瘤细胞的活性测定  30-36
    1. 材料和方法  30-35
    2. 结果  35
    3. 讨论  35-36
  第二节阿魏酸苯乙酯的抗肿瘤活性探讨  36-46
    1. 阿魏酸苯乙酯的流式细胞实验  36-40
      1.1 材料和方法  36-37
      1.2 结果  37-39
      1.3 讨论  39-40
    2. 阿魏酸苯乙酯的体内活性实验  40-46
      2.1 材料和方法  40-43
      2.2 结果  43-45
      2.3 讨论  45-46
第四章总结与讨论  46-49
参考文献  49-54
致谢  54-55
个人简历  55-56
附录  56-89

苯丙酰苯乙酯衍生物的合成及其抗肿瘤活性探讨

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