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β-蒎烯衍生物的合成及抑菌、抗肿瘤活性研究

作　者: 高艳清
导　师: 商士斌
学　校: 中国林业科学研究院
专　业: 林产化学加工工程
关键词: 松节油 β-蒎烯 二氢枯茗酸 抑菌 体外抗肿瘤
分类号:
类　型: 博士论文
年　份: 2013年
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内容摘要


松节油是我国重要的天然可再生资源，其来源丰富，结构独特，具有广泛的生物活性。作为松节油的主要组分之一，β-蒎烯化学性质活泼，具有很多潜在的利用价值。本文以β-蒎烯为原料，经氧化、异构、Diels-Alder加成、酯化等化学反应，制备了二氢枯茗酸酰胺、二氢枯茗酸酯、二氢枯茗酸酰基硫脲、二氢枯茗酸肟酯、蒎烯–马来酸酯、蒎烯–马来酸酰胺等六类共45种新化合物；利用傅里叶变换红外光谱、核磁共振、质谱、元素分析等分析测试手段对合成的六类化合物进行了结构表征。对二氢枯茗酸衍生物进行了抑菌和体外抗肿瘤活性测试，根据测试结果，初步探讨了抑菌活性的构效关系和作用机制，研究结果为松节油的深加工利用提供基础。以β-蒎烯为原料，碱性高锰酸钾为氧化剂，水和叔丁醇的混合溶液为反应介质合成了诺蒎酸，并首次得到了诺蒎酸的晶体结构。诺蒎酸在硫酸的作用下，脱水，重排开环得到二氢枯茗酸，再经酰氯化、酯化、酰胺化、硫化等反应合成了酰胺、酯、酰基硫脲、肟酯等共36个新化合物，并首次得到了二氢枯茗酸苯酰胺的单晶。通过将β-蒎烯与马来酸酐进行Diels-Alder加成，在蒎烯母环上引入两个羧基结构，并合成了蒎烯-马来酸双酯加成物和蒎烯-马来酸酰胺衍生物。采用平板二倍稀释法，分别选取革兰氏阴性菌（大肠埃希氏杆菌Escherichia coli、绿脓假单胞菌Pseudomonas aeruginosa、肺炎克雷伯氏菌Klebsiella pneumoniae、产气肠杆菌Escherichia aerogenes）和革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌Staphyloccocus aureu和表皮葡萄球菌Staphyloccocus epidermidi）六种菌株为受试菌种，对合成的二氢枯茗酸酰胺、二氢枯茗酸酯、二氢枯茗酸酰基硫脲、二氢枯茗酸肟酯、蒎烯-马来酸酯、蒎烯-马来酸酰胺等六类化合物进行了抑菌活性测试。测试结果表明，大部分的二氢枯茗酸衍生物具有一定的抑菌作用，其中二氢枯茗酸肟酯衍生物对六种菌种均具有较好的抑制性能，具有一定广谱抗菌性，化合物5a、5c、5d、5e、5g对产气肠杆菌的最小抑菌浓度均小于16μg/mL，低于三种对照品（新洁尔灭、氨苄青霉素钠、红霉素）；除化合物5g外，其他肟酯类化合物对绿脓假单胞菌的的最小抑菌浓度均小于2μg/mL；化合物5e、5d对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度为8μg/mL，与对照品新洁尔灭效果相当；化合物5c、5d、5e对表皮葡萄球菌的最小抑菌浓度小于8μg/mL，与对照品新洁尔灭和氨苄青霉素钠效果相当。因此二氢枯茗酸肟酯衍生物具有进一步开发研究用以筛选抑菌剂的应用价值。二氢枯茗酸酯衍生物对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的抑制效果较好，除化合物3f、3k、3m、3n外，酯类化合物对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度小于16μg/mL。除化合物4f外，二氢枯茗酸酰基硫脲衍生物对产气肠杆菌的抑制效果较好。选取了四种肿瘤细胞（分别为人非小细胞肺癌细胞、人乳腺癌细胞、人肝癌细胞和人结肠癌细胞）为受试细胞，采用噻唑蓝（MTT）比色法对二氢枯茗酸酰胺、二氢枯茗酸酯、二氢枯茗酸酰基硫脲、二氢枯茗酸肟酯等四类衍生物进行了体外抗肿瘤活性活性测试。结果表明部分化合物对四种肿瘤细胞具有一定的抑制作用，其中，二氢枯茗酸酰基硫脲对体外培养的人乳腺癌MCF-7和人结肠癌HCT116肿瘤细胞有一定的生长抑制作用，表现在化合物4d对人乳腺癌MCF-7肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50为26.58μg/mL，化合物4c对人结肠癌HCT116肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50为56.67μg/mL，均小于100μg/mL。比较了蒎烯衍生物的结构与抑菌活性之间的关系，结果显示，二氢枯茗酸的基本结构是抑菌作用的关键基团。通过比较二氢枯茗酸衍生物上的不同的取代基对于抑菌效果的影响，初步探讨了二氢枯茗酸衍生物抑菌活性的构效关系和作用机制。在大多数情况下，对于相同类型的二氢枯茗酸衍生物，分子量越小，含支链取代基越少，抑菌效果越理想。比较了对氨基苯甲酸、二氢枯茗酸衍生物和磺胺类抗菌剂的结构，二氢枯茗酸与对氨基苯甲酸和磺胺类抗菌剂在分子结构上具有一定的类似性，因此，推断在细胞内，二氢枯茗酸衍生物可能会代替对氨基苯甲酸，从而形成细菌代谢物质的类似物，以细菌拮抗物质的方式发挥抑菌的作用。

全文目录


摘要  5-7
Abstract  7-14
第一章 绪论  14-26
  1.1 引言  14-21
    1.1.1 研究背景  14-15
    1.1.2 研究目的和意义  15
    1.1.3 国内外研究现状  15-21
  1.2 研究目标和主要研究内容  21-22
    1.2.1 研究目标  21
    1.2.2 主要研究内容  21-22
  1.3 研究技术路线  22-25
    1.3.1 β-蒎烯衍生物的合成  22-24
    1.3.2 β-蒎烯衍生物的生物活性研究  24
    1.3.3 构效关系初探  24-25
  1.4 论文创新点  25-26
第二章 二氢枯茗酸酰胺衍生物的合成及抑菌、抗肿瘤活性  26-46
  2.1 引言  26-27
  2.2 实验部分  27-31
    2.2.1 仪器与试剂  27
    2.2.2 实验步骤  27-28
    2.2.3 生物活性测试  28-31
  2.3 结果与讨论  31-45
    2.3.1 诺蒎酸的合成  31-34
    2.3.2 二氢枯茗酸的合成  34
    2.3.3 二氢枯茗酸酰胺的合成与表征  34-40
    2.3.4 二氢枯茗酸酰胺的生物活性  40-45
  2.4 本章小结  45-46
第三章 二氢枯茗酸酯衍生物的合成及抑菌、抗肿瘤活性  46-60
  3.1 引言  46
  3.2 实验部分  46-48
    3.2.1 试剂与仪器  46-47
    3.2.2 实验步骤  47
    3.2.3 生物活性实验  47-48
  3.3 结果与讨论  48-58
    3.3.1 二氢枯茗酸酯衍生物的合成  48-49
    3.3.2 二氢枯茗酸酯衍生物的波谱分析  49-53
    3.3.3 二氢枯茗酸酯衍生物的生物活性  53-58
  3.4 本章小结  58-60
第四章 二氢枯茗酸酰基硫脲衍生物的合成及抑菌、抗肿瘤活性  60-70
  4.1 引言  60-61
  4.2 实验部分  61-62
    4.2.1 试剂与仪器  61
    4.2.2 实验步骤  61-62
    4.2.3 生物活性实验  62
  4.3 结果与讨论  62-69
    4.3.1 二氢枯茗酸酰基硫脲衍生物的合成  62-63
    4.3.2 二氢枯茗酸酰基硫脲衍生物的波谱分析  63-66
    4.3.3 二氢枯茗酸酰基硫脲衍生物的生物活性  66-69
  4.4 本章小结  69-70
第五章 二氢枯茗酸肟酯衍生物的合成及抑菌、抗肿瘤活性  70-86
  5.1 前言  70-71
  5.2 实验部分  71-73
    5.2.1 试剂与仪器  71-72
    5.2.2 实验步骤  72
    5.2.3 生物活性实验  72-73
  5.3 结果与讨论  73-84
    5.3.1 肟的合成  73-74
    5.3.2 二氢枯茗酸肟酯衍生物的合成  74-76
    5.3.3 二氢枯茗酸肟酯衍生物的波谱分析  76-79
    5.3.4 二氢枯茗酸肟酯衍生物的生物活性  79-84
  5.4 本章小结  84-86
第六章 蒎烯马来酸双酯加成物的合成、表征及生物活性  86-93
  6.1 引言  86-87
  6.2 实验部分  87-88
    6.2.1 试剂与仪器  87-88
    6.2.2 实验步骤  88
    6.2.3 抑菌活性实验  88
  6.3 结果与讨论  88-92
    6.3.1 马来酸酯的合成  88
    6.3.2 蒎烯马来酸酯加成物的合成  88-90
    6.3.3 蒎烯马来酸酯加成物的波谱分析  90-91
    6.3.4 蒎烯马来酸酯衍生物的抑菌活性  91-92
  6.4 本章小结  92-93
第七章 蒎烯马来酸双酰胺衍生物的合成、表征及生物活性  93-98
  7.1 引言  93
  7.2 实验部分  93-95
    7.2.1 试剂与仪器  93-94
    7.2.2 实验步骤  94
    7.2.3 抑菌活性实验  94-95
  7.3 结果与讨论  95-97
    7.3.1 蒎烯马来酸酰胺衍生物的合成  95
    7.3.2 蒎烯马来酸酰胺衍生物的波谱分析  95-96
    7.3.3 蒎烯马来酸酰胺衍生物的抑菌活性  96-97
  7.4 本章小结  97-98
第八章 二氢枯茗酸衍生物抑菌活性的构效关系初探  98-126
  8.1 前言  98-100
  8.2 蒎烯衍生物的结构与抑菌性能  100-122
    8.2.1 蒎烯衍生物对产气肠杆菌的抑制效果  100-103
    8.2.2 蒎烯衍生物对肺炎克雷伯氏菌的抑制效果  103-108
    8.2.3 蒎烯衍生物对绿脓假单胞菌的抑制效果  108-111
    8.2.4 蒎烯衍生物对大肠埃希氏菌的抑制效果  111-115
    8.2.5 蒎烯衍生物对金黄色葡萄球菌的抑制效果  115-119
    8.2.6 蒎烯衍生物对表皮葡萄球菌的抑制效果  119-122
  8.3 二氢枯茗酸衍生物抑菌作用的构效关系  122-124
  8.4 本章小结  124-126
第九章 结论与讨论  126-130
  9.1 结论  126-128
  9.2 讨论  128-129
  9.3 展望  129-130
参考文献  130-142
附录A 部分化合物的红外光谱图  142-148
附录B 部分化合物的1H NMR 谱图  148-154
附录C 部分化合物的 ESI-MS 谱图  154-160
在读期间的学术研究  160-162
致谢  162

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