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新型功能化氧化石墨烯药物载体的合成及其性能研究

作　者: 汪炜燕
导　师: 沈健；周宁琳
学　校: 南京师范大学
专　业: 高分子化学与物理
关键词: 羧基化氧化石墨烯 药物载体 醋酸洗必泰 盐酸小檗碱 包合物 抑菌性能 血液相容性 细胞毒性
分类号: TQ460.4
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


石墨烯(Graphene)是单原子厚度的碳原子层,二维碳原子晶体。它被认为是富勒烯、碳纳米管(CNT)、石墨的基本结构单元,因其力学、量子和电学性质特殊,颇受物理和材料学界重视。而氧化石墨烯是石墨烯的衍生物,它的结构与石墨烯大体相同,只是在一层碳原子构成的二维空间无限延伸的基面上连有羰基、羟基、羧基等大量的亲水性官能团,在生物环境中具有良好的分散性能、极高的载药量和一定的缓释特性且药效明显提高等特点,可克服单独使用药物时的易团聚和药效作用时间短等问题,在生物医药领域主要应用于载药体系、生物检测、生物成像、肿瘤治疗等方面。环糊精在提高药物生物利用度、稳定性以及改善药物溶解性等方面已显示出独特的效果,其包合物作为口服或注射给药制剂,因其超微结构,有些甚至以分子状分散,故效果好,易于吸收,副作用低,广泛用于控释、缓释及靶向药物制剂,近年来,β-环糊精(p-CD)及其包合物在新型药制剂中的研究和应用日渐广泛深入。因此,本论文选用生物相容性较好的羧基化氧化石墨烯(GeneO-COOH),与没有毒性,并可以在生物体内降解的β-环糊精通过酯化反应和层层自组装技术,合成了一种新型羧基化氧化石墨烯-β-环糊精药物载体(GeneO-COO-β-CD)。通过XRD、FTIR、TG、Raman、SEM、TEM等手段对所合成的GeneO-COO-β-CD药物载体进行了表征；利用静态水接触角仪对其表面性能进行了测试,并对这种药物载体的稳定性进行了考察。实验结果表明：大量的β-环糊精以羧基化氧化石墨烯为核,形成了一种特殊结构的微球(β-CD:GeneO-COOH=30:1);微球中β-环糊精可以与羧基化氧化石墨烯发生酯化反应形成共价键,且β-环糊精之间通过氢键作用发生层层自组装,形成厚度相当于100个环糊精高度的微球外壁(约800nm)。这种新型药物载体不仅具有很好的分散性,而且GeneO-COO-β-CD药物载体在水溶液中可以稳定存在。此外,利用溶血实验和MTT法评价了GeneO-COO-β-CD药物载体的细胞毒性,实验结果表明,GeneO-COO-β-CD药物载体无细胞毒性。在上述研究的基础上,利用GeneO-COO-β-CD药物载体中微球外层的β-CD“内疏水,外亲水”的空腔以及与内核氧化石墨烯对药物的协同增强效应,通过包合技术包合抗菌药物,以达到提高药物疗效和生物利用度、增强抗菌效果、减少药物不良反应、提高用药安全、拓展其在生物医药中的应用的目的。故此,本论文选取了两类具有代表性的抗菌药物：西药醋酸洗必泰(CA)以及中药盐酸小檗碱(BH),通过包合技术,合成了两类新型的包合物：GeneO-COO-β-CD/CA包合物、GeneO-COO-β-CD/BH包合物,通过XRD、FTIR、UV-vis分别研究了不同包合物的物理化学性能以及生物学性能。研究发现,GeneO-COO-β-CD与CA质量比为2：1,反应时间为60 min时,GeneO-COO-β-CD对CA具有较好的包合能力,XRD、FTIR、UV-vis、TG与DTA同时证实了CA与GeneO-COO-β-CD形成了包合物,且包合后其热稳定性有了较大的提高,比CA提高149℃。当GeneO-COO-β-CD与BH质量比为2：1,反应时间为90 min时,GeneO-COO-p-CD对BH也具有较强的包合能力,XRD、FTIR、UV-vis、TG与DTA同时证实了BH与GeneO-COO-β-CD形成了包合物,且包合后其热稳定性也有了较大的提高,比BH提高137℃。溶解度实验表明,GeneO-COO-β-CD/CA包合物中CA的溶解度(17.6832μg/ml)比原药CA (2.6966μg/ml)提高了6.56倍；GeneO-COO-P-CD/BH包合物中BH的溶解度(1.8301μg/ml)比原药BH(14.6804μg/ml)提高了8.02倍。利用体外缓释实验考察了不同pH条件下两种类型包合物的释放规律,GeneO-COO-β-CD/CA包合物在pH=1.2 HCl的酸性条件下控制释放的效果比较好,CA分子从GeneO-COO-β-CD中的释放过程符合准二级动力学方程,线性相关系数为0.99998。而GeneO-COO-β-CD/BH包合物在pH=7.4 PBS溶液中控制释放的效果比较好,BH分子从GeneO-COO-β-CD中的释放过程符合准二级动力学方程,线性相关系数为0.99971。通过最小抑菌浓度、抑菌环、菌落数、电导率实验测试了两种类型包合物的抑菌性能,研究发现单纯的GeneO-COO-β-CD对大肠杆菌(ATCC25922)和金黄色葡萄球菌(ATCC25923)并均无抗菌效果,但GeneO-COO-β-CD与抗菌药物包合后,其抗菌效果显著增强。研究表明：包合物(GeneO-COO-β-CD/CA、GeneO-COO-β-CD/BH)的抗菌效果远比纯药物的抗菌效果好,而包合物中抗菌药物的质量只有纯抗菌药物质量的1/3,说明GeneO-COO-β-CD是一个理想的药物载体。本研究简单有效地证明了一种药物与一个适当的载体结合可以产生很好的协同增强效应。另外通过溶血实验和复钙实验对二种包合物(GeneO-COO-β-CD/CA、GeneO-COO-β-CD/BH)的血液相容性进行了研究,研究结果表明：GeneO-COO-p-CD/CA、GeneO-COO-β-CD/BH包合物的溶血率均小于5%,符合国际标准,而且GeneO-COO-β-CD和GeneO-COO-β-CD/CA、GeneO-COO-β-CD/BH包合物的复钙时间比单纯药物的都有延长,分别延长了11 min、12 min。说明抗菌药物和GeneO-COO-β-CD药物载体包合后,由于其生物利用度增强,降低了抗菌药物使用剂量,在血液中具有较高的有效浓度,故复钙时间延长。另外,利用MTT法评价了GeneO-COO-β-CD/CA、GeneO-COO-β-CD/BH包合物的细胞毒性,实验结果表明,两种包合物均无细胞毒性。因此,本论文合成的新型GeneO-COO-β-CD药物载体和GeneO-COO-β-CD /CA、GeneO-COO-β-CD/BH包合物都具有很好的生物相容性,且GeneO-COO-β-CD药物载体和抗菌药物醋酸洗必泰、盐酸小檗碱包合后,在抗菌效果上表现出很强的协同增强效应,有望作为一种新型的缓、控释药物制剂体系运用到生物医药领域。

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中文摘要  3-6ABSTRACT  6-14第一章 文献综述  14-39  1.1 前言  14  1.2 石墨烯及氧化石墨烯的研究现状简述  14-23    1.2.1 石墨烯及氧化石墨烯的概述  14-16    1.2.2 石墨烯及氧化石墨烯特性和制备方法  16-19      1.2.2.1 石墨烯及氧化石墨烯的特性  16      1.2.2.2 石墨烯及氧化石墨烯的制备方法  16-19    1.2.3 石墨烯及氧化石墨烯功能化改性  19-23      1.2.3.1 石墨烯及氧化石墨烯的共价键功能化改性  19-21        1.2.3.1.1 有机小分子功能化改性  19-20        1.2.3.1.2 基于共价键功能化改性的氧化石墨烯杂化材料  20-21      1.2.3.2 石墨烯及氧化石墨烯的非共价键功能化改性  21-23        1.2.3.2.1 石墨烯及氧化石墨烯的π键功能化改性  21-22        1.2.3.2.2 石墨烯及氧化石墨烯的离子键功能化改性  22        1.2.3.2.3 石墨烯及氧化石墨烯的氢键功能化改性  22-23  1.3 石墨烯及氧化石墨烯在生物医药中的应用  23  1.4 环糊精简介  23-30    1.4.1 环糊精化学的发展简介  23-24    1.4.2 环糊精的结构及性质  24-25    1.4.3 环糊精包和物  25-27      1.4.3.1 环糊精的包合作用  25-26      1.4.3.2 环糊精包合物的制备方法  26-27    1.4.4 环糊精包合物的表征方法  27-29      1.4.4.1 可见紫外吸收谱(Vis/UV)  27-28      1.4.4.2 荧光/磷光光谱(Flu/Phos)  28      1.4.4.3 核磁共振光谱(NMR)  28      1.4.4.4 圆二色谱(CD)  28      1.4.4.5 红外光谱法(IR)  28      1.4.4.6 X-射线晶体衍射(XRD)  28-29      1.4.4.7 差示扫描量热(DSC)  29      1.4.4.8 分子模拟  29    1.4.5 环糊精包合物的应用  29-30    1.4.6 环糊精研究前景展望  30  1.5 本论文的研究目标和研究内容  30-32    1.5.1 研究目标  30    1.5.2 研究内容  30-32  参考文献  32-39第二章 羧基化氧化石墨烯-β-环糊精药物载体的合成及表征  39-60  2.1 引言  39-40  2.2 实验部分  40-43    2.2.1 实验原料和仪器  40-41    2.2.2 羧基化氧化石墨烯-β-环糊精(GeneO-COO-β-CD)药物载体的制备  41    2.2.3 分析与测试  41-42      2.2.3.1 X-射线衍射(XRD)  41      2.2.3.2 拉曼光谱仪(Raman)  41      2.2.3.3 红外光谱(FTIR)  41      2.2.3.4 热重分析(TGA)  41      2.2.3.5 静态水接触角仪(SCA)  41      2.2.3.6 电子扫描显微镜(SEM)  41      2.2.3.7 透射电镜(TEM)  41-42    2.2.4 血液相容性评价  42      2.2.4.1 溶血实验  42      2.2.4.2 复钙实验  42    2.2.5 MTT法评价体外细胞毒性  42-43      2.2.5.1 细胞培养  42-43      2.2.5.2 细胞增殖抑制的MTT检测  43  2.3 结果与讨论  43-56    2.3.1 XRD分析  43-46      2.3.1.1 不同的超声时间下制备GeneO-COO-β-CD药物载体的XRD分析  43-44      2.3.1.2 不同的研磨时间下制备GeneO-COO-β-CD药物载体的XRD分析  44-45      2.3.1.3 不同的物料配比下制备GeneO-COO-β-CD药物载体的xRD分析  45-46    2.3.2 拉曼分析  46-47    2.3.3 FTIR分析  47-48    2.3.4 TG分析  48    2.3.5 静态水接触角分析  48-49    2.3.6 溶解度的测定  49-50    2.3.7 SEM分析  50-51    2.3.8 TEM分析  51-52    2.3.9 反应机理  52-54    2.3.10 血液相容性评价  54-55      2.3.10.1 溶血实验结果分析  54      2.3.10.2 复钙实验结果分析  54-55    2.3.11 细胞毒性分析评价  55-56  2.4 结论  56-57  参考文献  57-60第三章 羧基化氧化石墨烯-β-环糊精/醋酸洗必泰包合物的合成及其性能的研究  60-94  3.1 引言  60-61  3.2 实验部分  61-64    3.2.1 实验原料  61    3.2.2 GeneO-COO-β-CD/CA抗菌包合物的制备  61    3.2.3 分析与测试  61      3.2.3.1 X-射线衍射(XRD)  61      3.2.3.2 红外光谱(FTIR)  61      3.2.3.3 热重分析(TGA)  61      3.2.3.4 紫外吸收光谱  61    3.2.4 抑菌性能的测试  61-63      3.2.4.1 培养基的制备  61-62      3.2.4.2 菌种的接种与活化  62      3.2.4.3 抑菌环法  62      3.2.4.4 最小抑菌浓度(MIC)的测定  62-63      3.2.4.5 抑菌率  63      3.2.4.6 抑菌动力学  63      3.2.4.7 电导率法  63    3.2.5 血液相容性评价  63      3.2.5.1 溶血实验  63      3.2.5.2 复钙实验  63    3.2.6 MTT法评价体外细胞毒性  63-64      3.2.6.1 细胞培养  63      3.2.6.2 细胞增殖抑制的MTT检测  63-64  3.3 结果与讨论  64-92    3.3.1 GeneO-COO-β-CD/CA的结构表征  64-68      3.3.1.1 XRD分析  64-66        3.3.1.1.1 不同反应时间下制备的GeneO-COO-β-CD/CA的XRD分析  64-65        3.3.1.1.2 不同物料配比下制备的GeneO-COO-β-CD/CA的XRD分析  65        3.3.1.1.3 包合物GeneO-COO-β-CD/CA的XRD分析  65-66      3.3.1.2 FT-IR分析  66-67      3.3.1.3 TGA分析  67-68      3.3.1.4 DTA分析  68    3.3.2 溶解度实验  68-69      3.3.2.1 标准曲线的制备  68-69      3.3.2.2 溶解度的测定  69    3.3.3 体外缓释实验  69-75      3.3.3.1 标准曲线的制备  69-71      3.3.3.2 体外释放试验  71-75    3.3.4 抑、杀菌实验结果分析及机理  75-87      3.3.4.1 抑菌环法  75-77      3.3.4.2 最小抑菌浓度(MIC)  77-79      3.3.4.3 菌落数法  79-81      3.3.4.4 抑菌生长动力学  81-84      3.3.4.5 电导率法  84-86      3.3.4.6 抑、杀菌机理  86-87    3.3.5 血液相容性评价分析  87-89      3.3.5.1 溶血实验结果分析  87-88      3.3.5.2 复钙实验结果分析  88-89    3.3.6 细胞毒性分析评价  89-90    3.3.7 本章小结  90-92  参考文献  92-94第四章 羧基化氧化石墨烯-β-环糊精/盐酸小檗碱包合物的合成及其性能的研究  94-127  4.1 引言  94-95  4.2 实验部分  95-97    4.2.1 实验原料  95    4.2.2 GeneO-COO-β-CD/BH抗菌包合物的制备  95    4.2.3 分析与测试  95-96      4.2.3.1 X-射线衍射(XRD)  95      4.2.3.2 红外光谱(FTIR)  95      4.2.3.3 热重分析(TGA)  95-96      4.2.3.4 紫外吸收光谱  96    4.2.4 抑菌性能的测试  96      4.2.4.1 培养基的制备  96      4.2.4.2 菌种的接种与活化  96      4.2.4.3 抑菌环法  96      4.2.4.4 最小抑菌浓度(MIC)的测定  96      4.2.4.5 抑菌率  96      4.2.4.6 抑菌动力学  96    4.2.5 血液相容性评价  96      4.2.5.1 溶血实验  96      4.2.5.2 复钙实验  96    4.2.6 MTT法评价体外细胞毒性  96-97      4.2.6.1 细胞培养  96-97      4.2.6.2 细胞增殖抑制的MTT检测  97  4.3 结果与讨论  97-125    4.3.1 GeneO-COO-β-CD/BH的结构表征  97-101      4.3.1.1 XRD分析  97-99        4.3.1.1.1 不同物料配比下制备的GeneO-COO-β-CD/BH的XRD分析  97-98        4.3.1.1.2 不同反应时间下制备GeneO-COO-β-CD/BH的XRD分析  98        4.3.1.1.3 包合物GeneO-COO-β-CD/BH的XRD分析  98-99      4.3.1.2 FT-IR分析  99-100      4.3.1.3 TG分析  100-101      4.3.1.4 DTA分析  101    4.3.2 溶解度实验  101-103      4.3.2.1 测定波长选择  101-102      4.3.2.2 标准曲线的制备  102-103      4.3.2.3 溶解度的测定  103    4.3.3 体外缓释实验  103-109      4.3.3.1 标准曲线的制备  103-105      4.3.3.2 体外释放试验  105-109    4.3.4 抑、杀菌实验结果分析及机理  109-121      4.3.4.1 抑菌环法  109-111      4.3.4.2 最小抑菌浓度(MIC)  111-113      4.3.4.3 菌落数法  113-116      4.3.4.4 抑菌生长动力学  116-118      4.3.4.5 电导率法  118-120      4.3.4.6 抑、杀菌机理  120-121    4.3.5 血液相容性评价分析  121-122      4.3.5.1 溶血实验结果分析  121-122      4.3.5.2 复钙实验结果分析  122    4.3.6 细胞毒性分析评价  122-124    4.3.7 本章小结  124-125  参考文献  125-127第五章 结论与展望  127-129  5.1 结论  127-128  5.2 展望  128-129在读期间发表的学术论文及获奖情况  129-130致谢  130

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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 一般性问题 > 原料及辅助物料
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