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高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者代谢紊乱、靶器官损害情况及其与MK2基因的关联分析

作　者: 张菊红
导　师: 李南方
学　校: 新疆医科大学
专　业: 内科学
关键词: 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征 高血压 心血管危险因素 靶器官损害 MK2 单核苷酸多态性
分类号: R544.1
类　型: 博士论文
年　份: 2013年
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内容摘要


目的：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAS）在成年人中的患病率约为4%，临床以夜间反复发作的上气道阻塞，伴有血氧饱和度的降低，并由此引起白天嗜睡为特征。越来越多的临床和基础研究的证据表明，OSAS可能是多种心血管疾病和代谢性疾病的危险因素，如高血压、心力衰竭、心律失常、脂质代谢紊乱和糖尿病等。OSAS还可能导致或加速多器官功能损害，如左心室重构和功能损害、血管内皮损伤、脂肪肝、脑卒中和冠心病等。因此，有人认为OSAS应该成为新的心血管危险因素，或成为代谢综合征的一部分。OSAS对人类健康和生活质量的威胁不容小觑。了解OSAS患病人群特点，与代谢紊乱及心血管疾病的关系，阐明OSAS引起的靶器官损害或加速已有疾病靶器官损害情况，对于预防和减轻OSAS及其对健康的负面影响有重要意义。另外，OSAS是多基因多因素的复杂疾病，其发病与遗传易感性相关，当具备遗传易感性时，与环境因素相互作用导致疾病的发生。明确OSAS发病的遗传背景对与治疗和预防都有积极意义。炎症一直被认为是OSAS发病的重要因素之一，大量的研究证明，炎症因子特别是肿瘤坏死因子与OSAS的发生密切相关。MK2基因是肿瘤坏死因子a重要的调节基因。本研究对2244例高血压合并OSAS患者进行了的临床资料的分析，明确其心血管危险因素聚集情况，与代谢紊乱的关系及靶器官损害情况，并选择炎症相关的基因MK2基因作为候选基因，探索其与OSAS发生的关系。方法：（1）入选研究对象共2244例，女性554例，男性1690例。根据睡眠呼吸紊乱指数（AHI)进行分组，分为单纯高血压组（473例），高血压合并OSAS组1772例，根据严重程度进一步分为轻度、中度和重度OSAS三个亚组（高血压合并轻度OSAS组649例，5≦A HI<15次/小时；高血压合并中度OSAS组492例，15≦A HI<30次/小时；重度OSAS组631例,AHI≧30次/小时）；（2）单因素方差分析或卡方检验比较四组间心血管危险因素聚集情况及代谢紊乱检出率。采用线性回归分析OSAS与胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能和靶器官损害参数的关系。（3）采用TaqMan RT-PCR对896例OSAS患者DNA样本进行MK2基因型鉴定（rs4844550和1119385)。采用单因素方差分析和多重线性回归分析，观察rs4844550和1119385位点与睡眠质量相关参数的关系。结果：（1）OSAS人群的吸烟、脂质代谢紊乱、超重或肥胖、和2型糖尿病等心血管传统危险因素在高血压合并OSAS人群中的检出率显著高于单纯高血压人群（P<0.05)，且检出率随OSAS严重程度的增加而增加；心血管危险因素聚集数目与OSAS严重程度呈正比(P<0.05)，尤其与夜间血氧饱和度相关；（2）高血压合并OSAS患者糖代谢紊乱检出率高于单纯高血压组（P<0.05)反应胰岛素敏感性的Matsuda指数、HOMA-IR指数与睡眠呼吸紊乱指数相关（P<0.05)；饮酒与Matsuda指数、HOMA-IR指数和葡萄糖处置指数相关；（3）高血压合并OSAS患者向心性肥厚检出率显著高于不合并OSAS的高血压患者，即OSAS是高血压患者左心室肥厚的危险因素；OSAS的严重程度（AHI和/或夜间平均血氧饱和度）是心室结构损害和心脏舒张功能损害的危险因素(P<0.05)；高血压合并OSAS患者的颈动脉斑块形成检出率显著高于单纯高血压人群； AHI与颈动脉内膜中层厚度相关；（4）MK2基因的rs11119385位点G等位基因与OSAS患者的阻塞性快眼睡眠总数、阻塞性睡眠紊乱指数和觉醒指数的增加显著相关；rs4844550位点A等位基因与OSAS患者的阻塞性快眼睡眠总数和阻塞性睡眠紊乱指数的增加相关。结论：（1）高血压合并OSAS的患者具有更严重的心血管危险因素聚集倾向；（2）OSAS增加了高血压患者胰岛素抵抗的风险；（3）OSAS加重了高血压患者的心脏损害和经动脉粥样硬化的发生；（4）MK2基因的rs4844550和rs11119385是OSAS患者睡眠质量下降的独立危险因素。

全文目录


中英文缩略词对照表  5-8
摘要  8-10
Abstract  10-12
前言  12-17
第一部分 高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者心血管危险因素聚集情况分析  17-32
  1. 研究内容与方法  18-21
    1.1 研究对象  18-19
    1.2 内容与方法  19-20
    1.3 质量控制  20
    1.4 统计方法  20-21
  2 结果  21-27
    2.1 各组一般临床资料  21
    2.2 各心血管危险因素在四组之间检出率的比较  21-22
    2.3 不同组间心血管危险因素聚集情况比较  22-23
    2.4 不同心血管危险因素聚集组间临床资料比较  23-24
    2.5 不同心血管危险因素聚集组间睡眠质量参数的比较  24
    2.6 心血管危险因素聚集的 Logistic 回归分析  24-26
    2.7 OSAS 对各个心血管危险因素的影响  26-27
  3 讨论  27-31
    3.1 OSAS 与心血管疾病  27
    3.2 本研究人群的心血管危险因素聚集特点  27-30
    3.3 OSAS 引起心血管疾病的机制  30-31
  4 小结  31-32
第二部分 高血压合并 OSAS 患者糖代谢紊乱及胰岛素抵抗的分析  32-45
  1 研究内容与方法  32-36
    1.1 研究对象  32-34
    1.2 内容与方法  34-36
  2 结果  36-41
    2.1 研究对象一般临床资料分析  36
    2.2 胰岛素抵抗及 β 细胞功能相关指数在四组之间的比较  36
    2.3 口服糖耐量实验血糖及胰岛素释放水平在四组之间比较  36-40
    2.4 高血压合并 OSAS 患者糖代谢紊乱的影响因素  40
    2.5 胰岛素抵抗、胰岛素 β 细胞功能的相关因素分析  40-41
  3 讨论  41-44
    3.1 OSAS 患者糖代谢紊乱检出率  41-42
    3.2 OSAS 与糖尿病  42-43
    3.3 OSAS 与胰岛素抵抗  43-44
    3.4 OSAS 与胰岛 β 细胞的功能  44
  4 小结  44-45
第三部分 高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者的心脏损害  45-59
  1 研究内容与方法  46-49
    1.1 研究对象  46-47
    1.2 方法  47-49
    1.3 质量控制  49
    1.4 统计学处理  49
  2 结果  49-56
    2.1 研究人群的一般情况  49-50
    2.2 四组左心室结构与功能参数的比较  50-51
    2.3 左室向心性肥厚的检出率在四组间的比较  51
    2.4 向心性左心室肥厚的影响因素分析  51-52
    2.5 左室结构及功能相关的参数影响因素分析  52-56
  3 讨论  56-58
  4 小结  58-59
第四部分 7 高血压合并 OSAS 与颈动脉粥样硬化  59-72
  1 研究内容与方法  60-62
    1.1 研究对象  60-61
    1.2 方法  61-62
    1.3 质量控制  62
    1.4 统计学处理  62
  2. 结果  62-65
    2.1 研究对象一般资料比较  62
    2.2 四组颈动脉内膜中层厚度比较  62-64
    2.3 四组患者中颈动脉粥样硬化的检出率  64
    2.4 平均颈动脉内膜中层厚度影响因素分析  64-65
  3 讨论  65-70
    3.1 OSAS 与颈动脉粥样硬化  65-67
    3.2 OSAS 和动脉粥样硬化的临床与基础研究  67-68
    3.3 高血压合并 OSAS 与血管重构的机制  68-70
  4 小结  70-72
第五部分 MK2 基因单核苷酸多态性与 OSAS 人群睡眠质量相关  72-92
  1 研究内容与方法  75-84
    1.1 研究对象  75-76
    1.2 内容与方法  76-77
    1.3 主要设备及试剂  77-81
    1.4 主要试验方法  81-83
    1.5 质量控制  83
    1.6 统计学处理  83-84
  2. 结果  84-87
    2.1 研究对象基线资料  84
    2.2 rs4844550 三种基因型携带者的基线资料比较  84
    2.3 rs11119385 三种基因型携带者的基线资料比较  84-85
    2.4 OSAS 人群基因型频率分布  85
    2.5 单核苷酸多态性与睡眠相关的参数  85-87
  3 讨论  87-91
  4 小结  91-92
结论  92-93
参考文献  93-113
致谢  113-114
综述  114-123
  参考文献  118-123
攻读博士学位期间获得的学术成果  123-124
个人简历  124-125
导师评阅表  125

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中图分类: > 医药、卫生 > 内科学 > 心脏、血管（循环系）疾病 > 血压异常 > 高血压
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