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CMT-8作为抗肿瘤与放射增敏新化合物的初步研究

作　者: 申琳棱
导　师: 樊赛军
学　校: 苏州大学
专　业: 放射医学
关键词: CMT-8 肿瘤生长迁移放射敏感性
分类号: R73-3
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

目的探讨化学修饰四环素的衍生物-8（chemically modified tetracycline-8）作为一种新的抗肿瘤化合物，对不同种类肿瘤细胞的增殖、迁移、细胞周期的影响以及对肿瘤细胞放射敏感性的影响。方法采用MTT比色法检测CMT-8对正常人皮肤成纤维细胞GM，宫颈癌细胞HeLa和SiHa，乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231，小细胞肺癌细胞NCI-H446，前列腺癌细胞DU-145以及鼻咽癌细胞CNE-1的生长抑制作用；采用光学显微镜观察细胞形态改变；体外划痕实验检测细胞的迁移能力；流式细胞仪检测细胞周期和凋亡的改变；磷脂酰丝氨酸外翻法检测细胞凋亡；Western blot法检测相关蛋白的表达。采用MTT比色法及克隆形成法检测CMT-8对宫颈癌细胞HeLa放射敏感性的影响。结果（1）CMT-8能明显抑制多种肿瘤细胞的生长和增殖，即CMT-8具有广谱的抑制肿瘤细胞增殖作用，并呈时间依赖和浓度依赖关系。24小时CMT-8处理的不同种类细胞的敏感性分别为：MDA-MB-231>CNE-1>DU-145>NCI-H446>MCF-7>HeLa>SiHa>GM细胞，而且对肿瘤细胞的抑制作用大于对正常细胞（GM细胞）的影响。（2）体外划痕实验表明低浓度的CMT-8明显抑制乳腺癌细胞MCF-7，MDA-MB-231以及宫颈癌细胞HeLa的迁移能力。（3）流式细胞仪检测显示CMT-8可以导致MCF-7细胞的S期阻滞，而引起HeLa细胞G0/G1期阻滞。然而对MDA-MB-231的细胞周期并不产生明显的影响，但可以诱导sub-G1峰的出现。这些结果表明虽然CMT-8可以抑制不同种类肿瘤细胞生长，但对细胞周期的影响取决于细胞种类。（4）磷脂酰丝氨酸外翻法研究结果显示，CMT-8可以诱导MDA-MB-231细胞凋亡，并呈浓度依赖关系。（5）Western blot结果显示，CMT-8处理细胞24h后，明显下调MCF-7细胞周期相关蛋白Cyclin E和CDK2的表达水平。在MDA-MB-231细胞，则下调抗凋亡蛋白NF-κB和Bcl-2表达水平，上调促凋亡蛋白Caspase-3和Bax的表达水平。在HeLa细胞，周期蛋白Cyclin D和Cyclin E的表达水平则表现为明显的下降。（6）采用MTT比色法、克隆形成法及单击多靶模型拟合曲线的分析结果表明HeLa细胞经过低浓度CMT-8的24h预处理可以增加HeLa细胞对X-射线的放射敏感性，且这种放射增敏效应是随着CMT-8浓度的提高而增加。（7）流式细胞仪检测发现，CMT-8联合X-射线和单纯X-射线照射HeLa细胞24h后，均能增加HeLa细胞的G2/M期阻滞，但导致的G2/M期阻滞并无明显的差异。（8）Western blot结果显示与X-射线单独照射相比，CMT-8联合X-射线能明显下调DNA损伤修复蛋白Ku70和DNA-PKcs的表达水平。结论（1）CMT-8有广谱的抗肿瘤作用，对本课题所研究的几种不同种类肿瘤细胞都有明显生长抑制作用，且呈剂量-时间-依赖关系。（2）CMT-8抑制细胞生长、迁移、调控细胞周期、诱导细胞凋亡等抗肿瘤作用使CMT-8有望成为新一代抗肿瘤药物。（3）CMT-8在无明显毒性的浓度下可以提高肿瘤细胞的放射敏感性，与其调节DNA损伤修复蛋白的表达水平有关。

全文目录

中文摘要  4-6
Abstract  6-9
前言  9-14
  参考文献  12-14
第一部分 CMT-8 对肿瘤细胞增殖、体外迁移能力的影响  14-36
  材料和方法  14-20
  实验结果  20-31
  讨论  31-34
  参考文献  34-36
第二部分 CMT-8 对人类宫颈癌细胞 HeLa 放射敏感性的影响  36-46
  材料与方法  36-38
  实验结果  38-42
  讨论  42-44
  参考文献  44-46
结论  46-47
综述  47-53
  参考文献  50-53
攻读学位期间学术活动总结  53-54
致谢  54-55

CMT-8作为抗肿瘤与放射增敏新化合物的初步研究

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