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组蛋白去乙酰化酶抑制剂LBH589诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡及其逆转耐药机制研究

作　者: 张灵
导　师: 马艳萍
学　校: 山西医科大学
专　业: 血液内科
关键词: LBH589 多发性骨髓瘤 U266 MM1R 组蛋白乙酰化
分类号: R733.3
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要


目的：探讨新一代组蛋白去乙酰化酶抑制剂LBH589单药或者联合蛋白酶体抑制剂硼替佐米对多发性骨髓瘤(MM)细胞产生的效应及其产生效应的分子机制，为寻找肿瘤治疗新靶点提供实验依据。方法：采用四甲基偶氮唑蓝（MTT）法检测（0、10、20、50nmol/L）LBH589及50nmol/LLBH589分别联合（10、20nmol/L）硼替佐米作用MM细胞（U266、对地塞米松耐药的MM1R）24，48h后的生长抑制作用，采用流式细胞术检测作用MM1R细胞48h后对细胞周期和细胞凋亡的影响，采用Westernblot分析（0、10、20、50nmol/L）LBH589作用MM1R细胞24h后histoneH4乙酰化的表达程度及PARP基因、BCL-X基因的表达变化，采用实时荧光定量PCR分析（0、20、50nmol/L）LBH589分别作用MM1R细胞24，48h后caspase-3基因、APAF-1基因以及TOSO基因的表达变化。结果：1MTT结果显示LBH589单药及与硼替佐米联合均能够抑制U266和MM1R细胞生长，并与药物浓度和作用时间呈正相关，呈剂量-时间依赖性，且LBH589与硼替佐米联合组作用均较单药组明显（p均＜0.05）；2LBH589单药及与硼替佐米联合作用MM1R细胞48h后，流式细胞术结果显示G0/G1期细胞逐渐增多，G2/M期及S期细胞逐渐减少，细胞阻滞在G0/G1期，同时可见MM1R细胞的凋亡率增加，作用呈剂量依赖性，且LBH589与硼替佐米联合组作用均较单药组明显（p均＜0.05）；3Westernblot分析显示不同浓度LBH589作用MM1R细胞24h后随着药物浓度的增加，histoneH4乙酰化的程度表达逐渐上调，PARP基因的表达也逐渐上调，而BCL-X基因的表达则逐渐下调，变化呈剂量依赖性(p＜0.05)。4实时荧光定量PCR分析显示不同浓度LBH589作用MM1R细胞24、48h后随着药物浓度的增加和时间的延长，caspase-3基因、APAF-1基因的表达是逐渐上调的，而TOSO基因的表达则是逐渐下调的，变化呈剂量-时间依赖性(p＜0.05)。结论：1BH589对人多发性骨髓瘤细胞（U266，MM1R）具有生长抑制作用。2LBH589通过阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡发挥其对U266，MM1R细胞的生长抑制作用。3LBH589与硼替佐米联合对骨髓瘤细胞作用有协同效应。4LBH589可激活促凋亡基因APAF-1,使caspase-3、PARP基因的表达上调，通过caspase途径诱导骨髓瘤耐药细胞凋亡。5LBH589可促进多发性骨髓瘤耐药细胞中的组蛋白高度乙酰化使TOSO及BCL-X基因表达降低从而逆转耐药，重新促进细胞凋亡。

全文目录


摘要  5-7
ABSTRACT  7-9
缩略词  9-10
前言  10-12
第一章 材料及方法  12-16
第二章 结果  16-18
第三章 讨论  18-20
第四章 结论  20-21
参考文献  21-24
附图  24-27
附表  27-30
综述  30-40
  参考文献  36-40
个人简介  40-41
致谢  41

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 造血器及淋巴系肿瘤 > 骨髓肿瘤
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