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单核苷酸多态与乳腺癌发病风险及新辅助化疗敏感性的研究

作　者: 张柏林
导　师: 张保宁；林东昕
学　校: 中国协和医科大学
专　业: 肿瘤学
关键词: FAS FASL 多态性乳腺癌激活诱导的细胞死亡 CYP3A4 GSTP1 新辅助化疗药物遗传学
分类号: R737.9
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

FAS-FASL系统在肿瘤细胞反击免疫系统中发挥关键作用。本研究检测FAS(-1377 G／A和-670 A／G)和FASL基因(-844 T／C和7896 G／C)多态与乳腺癌发病风险以及T淋巴细胞凋亡的关系。我们以病例-对照研究(840个乳腺癌病人和840个健康对照)确定这两个基因多态对乳腺癌发病风险的影响；以体外检测T细胞的激活诱导的细胞死亡(activation-induced cell death，AICD)和乳腺癌组织中肿瘤浸润淋巴细胞的凋亡分析这些基因多态对T淋巴细胞凋亡的作用。结果显示，携带FAS-1377AG(OR 1.29；95％CI，1.05-1.59；P=0.017)，FAS-1377AA(OR，1.36；95％CI，1.01-1.82；P=0.045)或FASL-844CC(OR，1.53；95％CI，1.01-2.31；P=0.045)基因型与发生乳腺癌风险中度升高相关。携带FASL -844CC基因型T淋巴细胞的FASL表达量显著高于携带FASL -844 TT基因型的T淋巴细胞，这与经乳腺癌细胞MCF-7抗原或植物凝集素刺激后T淋巴细胞的AICD高相关(10.38±4.09％和24.29±1.50％比6.03±0.41％和17.96±3.66％；P＜0.05和P＜0.001)。携带FASL -844CC基因型的乳腺癌患者，其肿瘤组织中浸润的T淋巴细胞的凋亡率显著高于携带FASL-844 TT的乳腺癌患者(33.7±1.2％比19.1±2.0％；P=0.007)。这些结果提示，FAS-FASL系统的功能性遗传多态增加乳腺癌的发病风险，其作用机制可能是通过促进肿瘤抗原激活的T淋巴细胞凋亡。尽管化疗已经成为乳腺癌的重要治疗方法，但在疗效和治疗毒性反应方面表现出显著的个体差异。细胞色素P450酶(CYP)和谷胱甘肽-S-转移酶(GST)参与表阿霉素和环磷酰胺的代谢过程，这两类酶的基因有遗传多态，导致个体间代谢能力存在显著差异。本研究探讨CYP3A4和GSTP1单核甘酸多态与乳腺癌蒽环类药物化疗敏感性及毒性的关系。本研究共纳入121例接受3～6周期的表阿霉素＋环磷酰胺化疗(表阿霉素80 mg／m~2，环磷酰胺600 mg／m~2，每2周一周期)的Ⅱ期或Ⅲ期浸润性乳腺癌患者。原发肿瘤和腋窝转移淋巴结的病理缓解状况以Miller／Panye分级系统评价。CYP3A4~*1G(C／T)和GSTP1(Ile／Val)基因型以PCR-限制性片段长度多态方法分析。结果显示，携带CYP3A4~*1G CT或TT基因型患者经治疗后病理缓解状况显著优于携带CC基因型的患者(OR 0.26；95％CI，0.10-0.65；P=0.001)。此外，与携带GSTP1 Val／Val基因型的患者相比，携带Ile／Val或Ile／Ile基因型者发生3～4度毒性反应的风险显著低于前者(OR，0.35；95％CI，0.14-0.84；P=0.009)。患者年龄、肿瘤分期、月经状况和用药的剂量强度在病理缓解良好组与病理缓解不良组之间无显著差异。肿瘤病理缓解状况与ER、PR和肿瘤的Her2／neu状况亦无相关性。除此之外，年龄、肿瘤分期、月经状况和药物剂量强度在发生不同毒性反应的患者间亦无显著性差异。这些结果提示，携带CYP3A4~*1G CC基因型和GSTP1 Val基因型的患者对表阿霉素＋环磷酰胺化疗方案不敏感，并且易发生严重不良反应。

全文目录

前言  4-6
第一部分  6-43
  中文摘要  6-7
  英文摘要  7-8
  论文正文  8-43
    引言  8-10
    材料与方法  10-25
    结果  25-35
    讨论  35-38
    参考文献  38-43
第二部分  43-67
  中文摘要  43-44
  英文摘要  44-45
  论文正文  45-67
    引言  45-48
    材料与方法  48-52
    结果  52-57
    讨论  57-61
    参考文献  61-67
文献综述  67-92
致谢  92-93
个人简历  93-95

单核苷酸多态与乳腺癌发病风险及新辅助化疗敏感性的研究

内容摘要

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