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佐米曲坦的体外代谢和转运机理研究

作　者: 余露山
导　师: 曾苏
学　校: 浙江大学
专　业: 药物分析学
关键词: 佐米曲坦细胞色素p450 体外代谢立体选择性微粒体相互作用对映异构体诱导摄取跨膜转运 Caco-2细胞
分类号: R96
类　型: 博士论文
年　份: 2005年
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内容摘要

细胞色素P450（cytochrome P450,CYP）是参与众多外源物和内源物在体内代谢失活/活化的重要酶系,主要存在于肝微粒体中。P450酶系统具有专一性低、个体差异大、易受诱导或抑制等特点。在药物代谢过程中往往存在一种CYP亚族参与多个药物代谢、一种药物由多个CYP亚族催化代谢的现象。同时,许多药物既是某种药酶的底物,也可能是该种酶或其他酶的诱导剂或抑制剂,当多种药物联合用药时,有可能导致其中一种药物发生代谢障碍或加快代谢速度,使发生毒副反应或药物无效。 Caco-2细胞来源于人的结肠腺癌细胞,作为一个人小肠黏膜的体外模型被广泛应用。Caco-2细胞可以用于体外药物吸收研究,因为这种细胞与小肠上皮细胞在形态学和功能上具有相似性,如同样表达细胞色素P450酶和P-糖蛋白。佐米曲坦是一种新型的5-HTIB/1D受体激动药,临床上用于偏头痛的治疗。佐米曲坦的体外研究报道很少,所以本文从代谢和吸收两方面对佐米曲坦进行了体外研究,为其今后临床安全,合理,有效应用,避免或减少不良反应发生,提供科学依据。全文分为两篇从四部分进行研究: 上篇佐米曲坦的体外代谢机理研究第一部分佐米曲坦在鼠肝和人肝微粒体中的体外代谢研究以诱导鼠肝微粒体和人肝微粒体为模型研究佐米曲坦的体外代谢机理和可能的药物代谢相互作用,以期指导临床合理用药。1)佐米曲坦在经BNF诱导的鼠肝微粒体中代谢强烈,代谢产物为N-去甲基佐米曲坦,而在经PB和DEX诱导的鼠肝微粒体中代谢不是很明显。说明在鼠肝微粒体中佐米曲坦也经CYP1A2代谢。酶动力学参数K_m、V_max甜和CL_int分别为96±22μmaol·L^-1,11±3 pmol·min^-1·mg protein^-1和0.12±0.02μl·min^-1·mg protein^-1。氟伏沙明和地非三唑强烈抑制佐米曲坦的N-去甲基化代谢(k_i分别为70±11和90±18μmol·L^-1),地西泮和普萘洛尔能抑制佐米曲坦的N-去甲基化代谢(K_i分别为3.8±0.3和3.2±0.1μmol·L^-1),西米替丁和吗氯

全文目录

缩略语  5-6
中文摘要  6-10
英文摘要  10-15
引言  15-18
上篇佐米曲坦的体外代谢机理研究  18-64
  第一部分佐米曲坦在鼠肝和人肝微粒体中的体外代谢研究  18-49
    第一节佐米曲坦在鼠肝微粒体中的代谢  23-35
    第二节佐米曲坦的立体选择性代谢和相互作用  35-47
      一药物对映体对佐米曲坦在鼠肝微粒体中代谢的立体选择性抑制作用  35-38
      二佐米曲坦对映体在鼠肝微粒体中代谢的立体选择性  38-44
      三佐米曲坦对映体在人肝微粒体中代谢的立体选择性  44-47
    第三节佐米曲坦对人肝微粒体中细胞色素P450酶的抑制作用  47-49
  第二部分佐米曲坦对大鼠肝细胞中CYP3A1/2的诱导作用  49-64
下篇佐米曲坦在Caco-2细胞中的摄取和跨膜转运研究  64-91
  第一部分佐米曲坦在Caco-2细胞中的摄取研究  64-77
  第二部分佐米曲坦在Caco-2细胞中的跨膜转运研究  77-91
正文参考文献  91-100
文献综述  100-151
  综述一体外药物相互作用研究  100-135
  综述二 Cytochrome P450 3A4 and P-glycoprotein in small intestinal epithelial cells and their affects to oral drugs  135-151
所写论文  151-153
致谢  153

佐米曲坦的体外代谢和转运机理研究

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