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尿液sTim-3、Fractalkine、BCA-1对移植肾急性排异无创性诊断及预测价值的临床研究

作　者: 陈大进
导　师: 陈江华
学　校: 浙江大学
专　业: 临床医学
关键词: 肾移植 sTim-3 急性排异 急性肾小管坏死 慢性移植物肾病 亚临床排异 Fractalkine BCA-1 急性体液性排异 急性细胞性排异
分类号: R446.6
类　型: 博士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


第一部分尿液可溶性T细胞免疫球蛋白粘蛋白分子-3(sTim-3)对移植肾急性排异无创性诊断及预测的价值目的：通过回顾性检测研究尿液可溶性T细胞免疫球蛋白粘蛋白分子-3(sTim-3)在肾移植患者发生急性排异时的变化,探讨sTim-3在移植肾急性排异中的诊断价值,同时进行前瞻性动态检测肾移植术后早期移植患者尿液中sTim-3的变化,进一步评估sTim-3在移植受者免疫状态监测中的作用。方法：选择2006.1-2009.10在本中心接受肾脏移植患者(有病理活检并且保留有完整尿液标本)中,术后1年内血肌酐较基础值升高25-30%以上且移植肾活检病理诊断为急性排异49例,移植肾功能稳定且术后1-2月程序活检病理诊断为移植肾状态(未见组织学损害,No-AR)58例,移植肾功能稳定且术后1-2月程序活检病理诊断为亚临床排异10例,病理证实的急性肾小管坏死9例以及慢性移植肾肾病29例。同时留取健康对照者晨尿尿标本40份。用ELISA的方法测定上述尿液sTim-3的水平(检测结果均用尿肌酐值校正),比较术后不同时间、不同组别之间sTim-3水平的差异,并用免疫组化的方法研究急性排异者、移植肾状态者Tim-3表达的差异。结果：49例急性排异患者尿液sTim-3的水平(4257±439.4,95%CI：3373-5142ng/mmol creatine)明显高于肾功能稳定患者(1433±107.2,95%CI：1218-1648ng/mmol creatine)和健康对照组患者(1269±99.3,95%CI：1068-1469ng/mmol creatine),构建诊断急性排异的ROC曲线,曲线下面积0.874(95%CI：0.8-0.948,P<0.001),结合特异性和敏感性最适组合,当sTim-3=1836ng/mmol creatinine,诊断急性排异的敏感性和特异性分别达到89.4%和82.5%,P<0.001。急性排异患者sTim-3的水平与急性肾小管坏死患者(2180±217,95%CI：1679-2680ng/mmol creatine)相比也有统计学差异(P=0.02)。在术后早期的动态观察中我们发现,急性排异组sTim-3术后一周内平均水平都在6000ng/mmol creatinine左右,而肾功能稳定组患者的sTim-3水平在术后逐渐下降,到了术后第五天左右就达到稳定状态约2000 ng/mmol creatinine左右。同时我们也发现急性排异患者肾组织中Tim-3表达增多,正常肾移植患者基本没有发现Tim-3蛋白的表达。结论：作为无创性检查的手段,首次发现尿液sTim-3在诊断急性排异,鉴别是否为耐激素排异和亚临床排异方面有较好的敏感度和特异度,该蛋白分子可能是监测移植肾免疫状态的新方法。第二部分尿液Fractalkine对移植肾急性排异无创性诊断及预测的价值目的：通过回顾性检测研究尿液Fractalkine在肾移植患者发生急性排异时的变化,探讨Fractalkine在移植肾急性排异中的诊断价值,同时进行前瞻性动态检测肾移植术后早期移植患者尿液中Fractalkine的变化,进一步评估Fractalkine在移植受者免疫状态监测中的作用。方法：选择2006.1-2009.10在本中心接受肾脏移植患者(有病理活检并且保留有完整尿液标本)中,术后1年内血肌酐较基础值升高25-30%以上且移植肾活检病理诊断为急性排异49例,移植肾功能稳定且术后1-2月程序活检病理诊断为移植肾状态(未见组织学损害,No-AR)58例,移植肾功能稳定且术后1-2月程序活检病理诊断为亚临床排异10例,病理证实的急性肾小管坏死9例以及慢性移植肾肾病29例。同时留取健康对照者晨尿尿标本40份。用ELISA的方法测定上述尿液Fractalkine的水平(检测结果均用尿肌酐值校正),比较术后不同时间、不同组别之间Fractalkine水平的差异,并用免疫组化的方法研究急性排异者、移植肾状态者Fractalkine表达的差异。结果：49例急性排异患者尿液Fractalkine的水平(429.1±56.1,95%CI:316.2-541.9ng/mmol creatine)明显高于肾功能稳定患者(94.6±8.4,95%CI:77.9-111.3ng/mmol creatine)和健康对照组患者(84.5±8.9,95%CI：66.5-102.6ng/mmol creatine),构建诊断急性排异的ROC曲线,曲线下面积0.909(95%CI：0.856-0.962,P<0.001),结合特异性和敏感性最适组合,当Fractalkine= 144.6 ng/mmol creatinine,诊断急性排异的敏感性和特异性分别达到84%和81%,P<0.001。急性排异患者Fractalkine的水平与急性肾小管坏死患者(133±9.8,95%CI：110.3-155.7ng/mmol creatine)(P<0.0001)。在术后早期的动态观察中我们发现,急性排异组Fractalkine术后三周内平均水平都维持在较高水平约400-600ng/mmol creatinine左右,明显高于肾功能稳定组患者的Fractalkine水平(100-150ng/mmol creatinine左右)。同时我们也发现急性排异患者肾组织中Fractalkine表达增多,可见多个小管的胞膜、管腔膜以及管周血管内皮细胞染成棕黄色,正常肾移植患者偶见Fractalkine表达。结论：作为无创性检查的手段,发现尿液Fractalkine在诊断急性排异中有较好的敏感度和特异度,并且能较早预测移植肾急性排异的发生。同时发生急性排异时,Fractalkine在肾小管上皮细胞和管周血管内皮细胞上的表达明显增强。第三部分尿液B细胞趋化因子-1(BCA-1)对移植肾急性排异诊断及排异类型鉴别的价值目的：通过回顾性检测研究尿液BCA-1在肾移植患者发生急性排异时的变化,探讨BCA-1在移植肾急性排异及排异类型中的诊断价值,同时进行前瞻性动态检测肾移植术后早期移植患者尿液中BCA-1的变化,进一步评估BCA-1在移植受者免疫状态监测中的作用。方法：选择2006.1-2009.10在本中心接受肾脏移植患者(有病理穿刺并且保留有完整尿液标本)中,术后1年内血肌酐较基础值升高25-30%以上且移植肾活检病理诊断为急性排异49例,移植肾功能稳定且术后1-2月程序活检病理诊断为移植肾状态(未见组织学损害,No-AR)58例,以及慢性移植肾肾病29例。同时留取健康对照者晨尿尿标本40份。用ELISA的方法测定上述尿液BCA-1的水平(尿标本的数据均用尿肌酐值校正),比较术后不同时间、不同组别之间BCA-1水平的差异。结果：49例急性排异患者尿液BCA-1的水平(8.1±2.1,95%CI：3.9-12.4pg/μmol creatine)明显高于肾功能稳定患者(0.65±0.3,95%CI：0.044-1.26pg/μmol creatine)和慢性移植肾肾病组患者(2.2±0.8,95%CI；0.69-3.78pg/μmol creatine),健康对照组患者几乎都低于检测低限。构建诊断急性排异的ROC曲线,曲线下面积0.881(95%CI：0.811-0.951),结合特异性和敏感性最适组合,当BCA-1=0.23pg/μmol creatinine,诊断急性排异的敏感性和特异性分别达到81.6%和87.9%。我们还发现急性体液性排异患者的BCA-1的水平(24.2±6.7pg/μmol creatinine)显著高于急性细胞性排异患者的水平(2.9±0.6pg/μmol creatinine),P=0.009。构建诊断急性体液性排异的ROC曲线,曲线下面积0.867(95%CI：0.725-1.005),结合特异性和敏感性最适组合,当BCA-1=8.3pg/μmol creatinine,诊断急性体液性排异的敏感性和特异性分别达到75%和91.9%。在术后早期的动态观察中我们发现,急性排异组BCA-1术后3周内平均水平都维持在2 pg/μmol creatinine以上,而肾功能稳定组患者的BCA-1水平都维持在2 pg/μmol creatinine以下。结论：应用无创性检测尿液BCA-1水平的方法,首次为临床提供了一个非常有用的辅助诊断指标,通过观察BCA-1水平的变化,我们能较好地诊断移植肾急性排异以及急性排异的类型。

全文目录


致谢  5-6
前言  6-10
中文摘要  10-15
英文摘要  15-23
缩略词表  23-24
目录  24-26
第一部分 尿液可溶性T细胞免疫球蛋白粘蛋白分子-3(sTim-3)对移植肾急性排异无创性诊断及预测的价值  26-54
  引言  26-28
  1 材料和方法  28-36
  2 结果  36-49
  3 讨论  49-53
  4 结论  53-54
第二部分 尿液Fractalkine对移植肾急性排异无创性诊断及预测的价值  54-80
  引言  54-55
  1 材料和方法  55-61
  2 结果  61-76
  3 讨论  76-79
  4 结论  79-80
第三部分 尿液B细胞趋化因子-1(BCA-1)对移植肾急性排异诊断及排异类型鉴别的价值  80-101
  引言  80-81
  1 材料和方法  81-85
  2 结果  85-97
  3 讨论  97-100
  4 结论  100-101
结语及展望  101-103
参考文献  103-111
综述一  111-118
综述二  118-126
附录: 个人简历及发表的文章  126

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中图分类: > 医药、卫生 > 临床医学 > 诊断学 > 实验室诊断 > 免疫学检验
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