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肾移植术后抗体检测的意义及临床价值

作　者: 张明
导　师: 顾勇；陆福明
学　校: 复旦大学
专　业: 肾脏病学
关键词: 肾移植 HLA抗体 MICA抗体慢性移植物肾病急性排异 C4d
分类号: R699.2
类　型: 博士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

近年来，随着免疫治疗药物的发展，移植肾的短期存活率有了极大的提高，目前移植学界的重点已放在如何提高移植肾的长期存活率方面。在移植领域，基础免疫学的发展已突破了移植后排异主要是由于细胞免疫介导的理论，越来越多的证据表明肾移植后抗体的产生对移植肾的排异及长期预后有影响，本课题拟探讨肾移植后HLA抗体及MICA抗体产生的有关临床影响因素，以及这些抗体对移植肾功能的影响，并和移植肾病理相结合，探讨抗体和移植肾病理的关系。课题的第一部分为前瞻性研究，共纳入92名肾移植后患者，移植后平均时间为36．5月，重点研究移植后抗体产生的影响因素，以及这些抗体对移植肾功能的影响。采用Luminex技术检测这些患者外周血HLA抗体及MICA抗体，并随访1年时间。发现HLA抗体的阳性率为58．7％，MICA抗体阳性率为25％，两种抗体的产生互相之间没有相关性；HLA—Ⅰ类抗体在女性更易产生，而HLA—Ⅱ类抗体的产生和性别无关，但和移植后时间有关，移植后时间越长，HLA抗体阳性率越高；并且发现，移植前诱导治疗采用多克隆抗体者今后HLA抗体的产生的机会较小；MICA抗体的产生和患者性别、移植后时间、术前诱导治疗、术后基础免疫剂用药方面等方面无关。在移植肾预后方面，研究发现HLA-Ⅱ类抗体和移植肾晚期失功相关，而单独HLA-Ⅰ类抗体的出现和移植肾晚期失功关系不大，HLA-Ⅰ类和HLA-Ⅱ类抗体同时存在对移植肾具有协同破坏作用，移植肾生存率最低；MICA抗体虽然对移植肾1年生存率无影响，但MICA抗体阳性者移植肾GFR下降较阴性者显著增快(P=0．016)。多因素分析表明，HLA—Ⅰ类和Ⅱ类抗体同时出现移植肾失功的风险最高，OR值为7．9，其次是HLA—Ⅱ类抗体的出现，OR值为5．7，而MICA抗体的出现虽然移植肾短期失功的风险加大，但没有统计学差异。课题的第二部分为回顾性调查，共纳入移植后肾功能持续正常者32名，CAN患者23名，急排患者35名，同样采用Luminex技术检测这些患者外周血HLA抗体及MICA抗体，重点分析这些抗体在不同患者中的分布情况以及对不同患者移植肾肾功能的影响。研究发现，CAN组及急排组患者HLA抗体阳性率高于正常组，而MICA抗体在三组间分布没有差异；对于急排的患者，HLA抗体的出现对移植肾的影响要较MICA抗体大，短期内即会对移植肾的功能产生影响；对于CAN的患者，MICA抗体对移植肾的影响要较HLA抗体大，短期内即会引起肾功能的下降；而对于肾功能持续正常的患者，HLA抗体和MICA抗体的出现至少在短期内对移植肾功能不会有很大的影响。课题的第三部分结合移植肾病理资料，重点分析移植肾病理形态及C4d染色和外周血抗体的关系，共纳入52名有完整病理资料的移植患者，其中C4d染色采用冰冻切片，间接免疫荧光法。研究发现C4d和外周血HLA抗体的存在相关，C4d阳性者HLA抗体阳性率89％，阴性者HLA抗体阳性率40％(P=0．003)；而C4d的出现和MICA抗体的存在无关；在具体的病理类型上，C4d，HLA抗体的出现均和体液性排异密切相关，而MICA抗体和排异类型关系不密切；在移植肾病理形态上，C4d主要和肾小球炎相关，HLA抗体主要和血管炎及动脉内膜增厚相关，MICA抗体和具体的病理形态关系不明显；在对移植肾功能的影响方面，单独C4d阳性对移植肾功能影响不大，而伴随抗体的存在较单独C4d对移植肾的预后更具有预测价值。

全文目录

中文摘要  5-7
Abstract  7-10
中英文对照缩略词表  10-12
前言  12-14
第一部分肾移植术后抗体对移植肾生存率及功能的影响  14-43
  1.1 引言  14-17
  1.2 资料  17-18
    1.2.1 研究对象  17
    1.2.2 患者情况  17
    1.2.3 免疫抑制剂使用情况  17-18
    1.2.4 标本及数据收集  18
  1.3 抗体检测方法  18-20
    1.3.1 主要试剂  18
    1.3.2 主要仪器  18-19
    1.3.3 血清样本制备  19
    1.3.4 实验步骤  19-20
    1.3.5 统计方法  20
  1.4 结果  20-23
    1.4.1 HLA抗体和MICA抗体的总体分布情况  20
    1.4.2 HLA抗体和患者基本资料的关系  20-21
    1.4.3 MICA抗体和患者基本资料的关系  21
    1.4.4 HLA抗体和移植肾生存率的关系  21-22
    1.4.5 MICA抗体和移植肾生存率的关系  22
    1.4.6 HLA抗体和MICA抗体联合对移植肾生存率的影响  22
    1.4.7 HLA抗体和移植肾GFR变化率的关系  22
    1.4.8 MICA抗体和移植肾GFR变化率的关系  22
    1.4.9 HLA抗体和MICA抗体联合对移植肾GFR变化率的关系  22-23
    1.4.10 移植肾失功的多因素分析  23
  1.5讨论  23-28
  1.6 小结  28-29
  1.7 附表  29-35
  1.8 附图  35-43
第二部分肾移植术后抗体对不同患者移植肾功能的影响  43-55
  2.1 引言  43-45
  2.2 资料和方法  45
    2.2.1 研究对象  45
    2.2.2 方法  45
  2.3 结果  45-46
    2.3.1 HLA抗体在三组的分布情况  45
    2.3.2 MICA抗体在三组的分布情况  45-46
    2.3.3 HLA抗体联合MICA抗体在三组间的分布  46
    2.3.4 HLA抗体对三组GFR变化率的影响  46
    2.3.5 MICA抗体对三组GFR变化率的影响  46
    2.3.6 HLA抗体联合MICA抗体对三组GFR变化率的影响  46
  2.4 讨论  46-51
  2.5 小结  51-52
  2.6 附表  52-55
第三部分抗体联合C4d对移植肾功能的影响及和病理的关系  55-76
  3.1 引言  55-57
  3.2 资料  57
    3.2.1 研究对象  57
  3.3 方法  57-58
    3.3.1 标本制备  57
    3.3.2 试剂  57
    3.3.3 实验方法  57-58
  3.4 结果  58-60
    3.4.1 肾活检标本补体和血中抗体的关系  58
    3.4.2 C4d和抗体的关系  58
    3.4.3 C4d,HLA抗体,MICA抗体和移植肾病理类型的关系  58
    3.4.4 C4d联合HLA抗体和移植肾病理类型的关系  58-59
    3.4.5 C4d联合MICA抗体和移植肾病理类型的关系  59
    3.4.6 C4d和病理形态的关系  59
    3.4.7 HLA抗体和病理形态的关系  59
    3.4.8 MICA抗体和病理形态的关系  59
    3.4.9 C4d和GFR变化率的关系  59
    3.4.10 C4d联合HLA抗体和GFR变化率的关系  59
    3.4.11 C4d联合MICA抗体和GFR变化率的关系  59-60
  3.5 讨论  60-64
  3.6 小结  64-65
  3.7 附表  65-72
  3.8 附图  72-76
参考文献  76-83
发表的论文  83-84
综述  84-93
  综述参考文献  90-93
附件  93-98
致谢  98-100

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