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重组人干扰素α2a直肠栓剂的研究

作　者: 李世军
导　师: 付学奇
学　校: 吉林大学
专　业: 微生物与生化药学
关键词: 重组人干扰素临床用药安全直肠给药柯萨奇病毒B3 《中国生物制品规程》毒性反应免疫中和肌肉紧张肠道病毒
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2004年
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内容摘要

自1957年Isaacs和Lindenman发现干扰素以来，人们对干扰素的研究一直具有浓厚的兴趣，研究发现干扰素除具有广谱抗病毒、抗肿瘤作用外，还具有一系列的细胞免疫调节功能。经临床学家研究证明，干扰素在人体内具有明显的生物活性，对病毒病和肿瘤的防治有实用价值，它也是一种类似多肽激素的细胞功能的调节物质。干扰素是当前国内外临床应用治疗多种病毒疾病有效的生物制剂，国内外应用于临床的干扰素剂型，主要是干扰素注射剂，滴眼剂，阴道栓剂，软膏剂。这些剂型在临床应用中都获得了好的治疗效果。但是以上这些剂型对儿科尤其对婴幼儿的应用，均受到一定限制。为临床治病的需要，我们开发了重组人干扰素α2a直肠栓剂.，使干扰素直接作用于靶细胞，可使敏感的未受感染的细胞产生抗病毒蛋白，使敏感的细胞免受感染，而干扰素蛋白又可使受感染的细胞中病毒的复制受到抑制，从而达到治疗目的．局部给药可使局部干扰素达到较高水平。重组人干扰素α2a直肠栓剂是经直肠给药，不仅可服肝脏的首过效应又可减轻药物对肝脏的损害，且还可防止消化酶对药物影响。故直肠栓剂是一种适于小儿应用的优良剂型。本处方系参照《药剂学》中的配方而设计的，栓剂基质聚乙二醇能溶于水和多种有机溶剂，有优越的润滑性及热稳定性，几乎没有毒性和刺激性，对水的溶解性不受电解的影响，用做赋形剂，对干扰素蛋白有保护作用。原料易得且价格低廉。该基质无生理活性，性质稳定，对直肠粘膜无刺激性，亦不干扰和影响主药的药效，遇体温软化、熔融，对干扰素的释放能力较好，干扰素在其中也稳定，基于上述理由，故拟定本配方。本栓剂采用热熔法制备，经反复试验考察确定了严格控制温度的制<WP=41>备工艺，使干扰素效价稳定。制备时温度控制在50－55℃，温度不能超过55℃，否则会影响干扰素的效价。本品应符合《中国药典》（2000年版）栓剂项下规定，和《中国生物制品规程》干扰素栓剂质量标准，其质量标准应从外观、效价、重量差异测定、微生物限度检查、融变时限等指标评定：重组人干扰素α2a直肠栓剂，是将纯化的重组人干扰素原液加入聚乙二醇栓剂基质中,制成的供直肠给药的固体制剂。因系直肠给药，故制成鱼雷形状。本品为乳白色，鱼雷型的直肠栓剂、外观光滑整齐；经测定重量差异限度在±10％以内（本品为１ｇ），融变时限为15-17分钟，微生物限度检查也符合规定，各项指标均符合栓剂规定。为考察重组人干扰素α2a直肠栓剂在不同环境状态下的稳定性，对重组人干扰素α2a直肠栓剂在3种不同环境状态下，即分别在4℃相对湿度75±5％、25℃相对湿度60±10％、40℃相对湿度75±5％进行了其外观及效价含量方面的稳定性考察。观察加速试验的稳定性，三批样品分别在40℃和25℃，经过三个月和六个月的观察，各项理化指标均无明显改变，说明本品稳定性较好。4℃的观察结果也较好，因本品的保存温度就是4℃，所以继续考察以此来确定本品的保存效期。重组人干扰素α2a直肠栓剂临床上主要用于治疗病毒性疾病，故进行了如下临床前药效学的研究。据文献报道，2000年俄罗斯开发研制了小儿重组人干扰素α2a直肠栓剂，并用于临床治疗乙型肝炎和丙型肝炎取得了与肌肉注射相似的治疗效果。因此认为重组人干扰素α2a直肠栓剂直肠给药可代替肌注用于临床，是一种较好的给药途径。重组人干扰素α2a直肠栓剂在体外有抑制柯萨奇病毒B3、柯萨奇病毒A16、肠道病毒E71、脊髓灰质炎病毒I型的致细胞病变作用。重组人干扰素α2a直肠栓剂体内抗病毒试验结果显示，有明显降低柯萨奇病毒B3感染动物模型小鼠的谷草转氨酶、磷酸肌酸激酶、乳酸脱氢酶的作用，可有效抑制<WP=42>柯萨奇病毒B3所致小鼠病毒性心肌炎。所以重组人干扰素α2a直肠栓剂在体内外均具有明显的抗肠道病毒的作用。为检测重组人干扰素α2a直肠栓剂的安全性，分别以家兔和小鼠做了急性毒性实验、以大鼠做了长期毒性实验。以家兔直肠给重组人干扰素α2a直肠栓剂，用一次最大耐受量试验法，用临床用最100倍干扰素剂量，试验组的效价为240万IU/kg，赋形剂组为不加干扰素的基质，连续观察14天，直肠给药后，动物活动自如，肌肉紧张度与试验前相同，无肌震颤，呼吸、食量、排便均无异常，动物无死亡，试验7天、14天分别称体重，每只家兔体重都有所增加，通过试验表明重组人干扰素α2a直肠栓剂毒性反应很低，临床用药安全；又以7周龄小鼠为对象，采用最大给药剂量法，用临床最大用量100倍干扰素剂量（按小鼠体重换算），试验组每只小鼠尾静脉注射0.1ml重组人干扰素α2a直肠栓剂，赋形剂组尾静脉注射不加干扰素的基质，对照组不给药，连续观察14天，试验结束后，动物无死亡全部存活，试验7天、14天分别称体重，每只小鼠体重都有所增加，一般精神状态良好，通过试验表明重组人干扰素α2a直肠栓剂毒性反应很低，临床用药安全。长期毒性实验用6周龄Wistar大白鼠雌雄各半，共分四组：三个试验组，一个对照组,试验组用人用干扰素最高剂量100倍、50倍、20倍（均按大白鼠体重换算），对照组不给药。每天2次，连续28天，每日观察一般健康状况，每周测体重一次，并于末次给药后24小时后直肠?

全文目录

前言  5-13
重组人干扰素α2a直肠栓剂的制备  13-15
  实验材料  13-14
  实验方法  14-15
重组人干扰素α2a直肠栓剂质量标准及稳定性  15-16
  1 、重组人干扰素α2a直肠栓剂质量标准  15-16
  2 、重组人干扰素α2a直肠栓剂的稳定性  16
重组人干扰素α2a直肠栓剂的急性毒性长期毒性与刺激性实验  16-19
  1 、重组人干扰素α2a栓剂的急性毒性实验  16-17
  2 、重组人干扰素α2a干扰素直肠栓剂长期毒性实验  17-18
  3 、重组人干扰素α2a直肠栓剂的刺激性实验  18-19
重组人干扰素α2a直肠栓剂的主要药效学研究  19-22
  1 、实验材料  19-20
  2 、实验方法  20-22
结果  22-33
  1 、重组人干扰素α2a直肠栓剂的稳定性考察结果  22-24
  2 、重组人干扰素α2a直肠栓剂的急性毒性实验结果  24-26
  3 、重组人干扰素α2a直肠栓剂的长期毒性实验结果  26-29
  4 、重组人干扰素α2a直肠栓剂刺激实验观察结果  29-30
  5 、重组人干扰素α2a直肠栓剂药效学实验结果  30-33
讨论  33-37
  1 、重组人干扰素α2a直肠栓剂剂型选择的基础  33-34
  2 、栓剂作用的认识  34
  3 、影响栓剂作用的因素  34-37
参考文献  37-39
致谢  39-40
中文摘要  40-44
英文摘要  44-49

重组人干扰素α2a直肠栓剂的研究

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