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Ⅰ.药物中间体尿嘧啶衍生物合成研究 Ⅱ.1，4-二氢-s-四嗪衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

作　者: 马奕春
导　师: 胡惟孝
学　校: 浙江工业大学
专　业: 生物化工
关键词: 5-甲氧基尿嘧啶 5-甲基尿嘧啶 1,4-二氢-s-四嗪-3,6-二甲酸 1,4-二氢-s-四嗪-3,6-二甲酸甲酯酯交换氨解抗肿瘤活性
分类号: TQ460
类　型: 硕士论文
年　份: 2004年
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内容摘要

本论文分为两大部分：第一部分：对尿嘧啶类衍生物5-甲氧基尿嘧啶和5-甲基尿嘧啶的合成进行了研究，并分别进行了工艺优化设计，使这两个化合物的合成总收率均比原来提高。第二部分：研究有关四嗪类衍生物的合成，并考察其抗肿瘤活性。本论文分别通过三条不同的路线合成了1，4-二氢-3，6-二甲酸-s-四嗪的衍生物：(1)通过1，4-二氢-3，6-二甲酸-s-四嗪与氯化亚砜和相应的醇反应，制备了四个新化合物；(2)合成1，4-二氢-3，6-二甲酸甲酯-s-四嗪，在催化剂的作用下，与高沸点的醇进行酯交换反应，合成了四个新化合物；(3)合成1，4-二氢-3，6-二甲酸甲酯-s-四嗪后，与胺进行氨解反应，合成三个新的1，4-二氢-3，6-二甲酰胺-s-四嗪化合物。新化合物分别通过MS、~1HNMR、IR和元素分析进行结构表征。由中国科学院上海药物研究所对上述合成的新化合物进行了初步筛选，但这些化合物的抗肿瘤活性并不理想，只有一部分化合物在高浓度时有一定的抗肿瘤活性。

全文目录

摘要  3-4
ABSTRACT  4-10
第一章药物中间体尿嘧啶类衍生物的合成研究  10-28
  1.1 前言  10-11
  1.2 5-甲氧基尿嘧啶的合成研究  11-17
    1.2.1 合成路线  11-12
    1.2.2 实验部分  12-14
      1.2.2.1 测试仪器  12-13
      1.2.2.2 原料与试剂  13
      1.2.2.3 化合物的合成  13-14
    1.2.3 结果与讨论  14-17
      1.2.3.1 硫脲路线-2-巯基-4-羟基5-甲氧基嘧啶的工艺优化  14-15
      1.2.3.2 尿素法合成5-甲氧基尿嘧啶的工艺优化  15-16
      1.2.3.3 小结  16-17
  1.3 5-甲基尿嘧啶的合成研究  17-24
    1.3.1 5-甲基尿嘧啶的合成  18-20
    1.3.2 实验部分  20-24
      1.3.2.1 原料与试剂  20
      1.3.2.2 化合物的合成及工艺条件的改进  20-24
    1.3.3 一锅法工艺探索  24
  参考文献  24-28
第二章前言  28-64
  2.1 肿瘤及其当前的临床用药  28
  2.2 抗癌药物研究的历程  28-34
    2.2.1 新的细胞毒类抗肿瘤药  30-31
    2.2.2 以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物  31-32
    2.2.3 肿瘤新生血管生成(TA)抑制剂  32
    2.2.4 肿瘤耐药逆转剂(RRA)  32-33
    2.2.5 反义药物  33
    2.2.6 基因治疗  33
    2.2.7 端粒酶抑制剂  33-34
  2.3 抗肿瘤新药的前景  34-35
    2.3.1 抗肿瘤新药研究的策略变化  34-35
    2.3.2 方法上的改进  35
  2.4 我国抗肿瘤新药的开发现状  35-36
  2.5 四嗪及其衍生物的研究概况  36-55
    2.5.1 概述  36-38
    2.5.2 1，2，4，5-四嗪类化合物的结构与光谱  38-41
    2.5.3 反应  41-49
      2.5.3.1 分解反应  41-44
      2.5.3.2 取代反应  44-45
      2.5.3.3 氧化反应  45-46
      2.5.3.4 脱羧反应  46
      2.5.3.5 还原反应  46-47
      2.5.3.6 热裂解反应  47-48
      2.5.3.7 光解反应  48
      2.5.3.8 环加成反应  48-49
    2.5.4 合成  49-53
      2.5.4.1 [6+0]碎片合成法  50
      2.5.4.2 [5+1]碎片合成法  50-51
      2.5.4.3 [4+2]碎片合成法  51-52
      2.5.4.4 [3+3]碎片合成法  52-53
    2.5.5 四嗪类化合物的应用  53-55
  2.6 四嗪类化合物抗肿瘤活性的研究  55-57
  2.7 本论文研究思路  57-58
  参考文献  58-64
第三章 1，4-二氢-s-四嗪衍生物的合成  64-75
  3.1 概述  64-65
  3.2 实验部分  65-73
    3.2.1 1，4-二氢-s-四嗪-3，6-二甲酸酯  65-71
      3.2.1.1 测试仪器  65
      3.2.1.2 原料与试剂  65
      3.2.1.3 化合物的合成  65-70
      3.2.1.4 结果与讨论  70-71
    3.2.2 1，4-二氢-s-四嗪-3，6-二甲酸酯的氧化  71
      3.2.2.1 原料与试剂  71
      3.2.2.2 化合物的制备  71
      3.2.2.3 结果与讨论  71
    3.2.3 1，4-二氢-s-四嗪-3，6-二甲酰胺  71-73
      3.2.3.1 原料与试剂  71
      3.2.3.2 化合物的合成  71-73
      3.2.3.3 结果与讨论  73
  参考文献  73-75
第四章 1，4-二氢-s四嗪衍生物的生物活性测试  75-83
  4.1 引言  75
  4.2 国内外抗肿瘤药物筛选状况  75-77
    4.2.1 国外抗肿瘤药物筛选状况  75-77
    4.2.2 我国抗肿瘤药物筛选的状况  77
  4.3 抗肿瘤药物体外筛选方法  77-80
    4.3.1 体外试验的优点和缺点  77-78
    4.3.2 体外试验的样品浓度和体外试验的作用时间  78
    4.3.3 体外试验的筛选方法  78-80
  4.4 1，4-二氢-s-四嗪衍生物的生物活性测试  80-82
    4.4.1 化合物对P388小鼠白血病细胞抗肿瘤生物活性体外筛选试验  80-81
    4.4.2 化合物对A-549人肺癌细胞抗肿瘤生物活性体外筛选试验  81-82
    4.4.3 结果与讨论  82
  参考文献  82-83
攻读硕士学位期间已发表和待发表的论文  83-84
致谢  84

Ⅰ.药物中间体尿嘧啶衍生物合成研究 Ⅱ.1，4-二氢-s-四嗪衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

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