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复方盐酸二甲双胍缓释微丸的研制

作　者: 张翮
导　师: 王东凯
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物制剂
关键词: 盐酸二甲双胍格列本脲复方缓释微丸挤出滚圆流化床包衣药物动力学生物利用度体内外相关性
分类号: R943
类　型: 硕士论文
年　份: 2003年
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内容摘要

本文采用挤出滚圆工艺制备盐酸二甲双胍素丸，采用缓释包衣材料和普通薄膜包衣材料制备盐酸二甲双胍及格列本脲的复方缓释微丸。对微丸的制备工艺及其影响因素、稳定性、生物利用度进行了较为全面、深入的研究。结果表明，制备的复方缓释微丸圆整度好，粒径均匀，性质稳定，缓释部分体内作用平稳、持久。建立了紫外分光光度法测定盐酸二甲双胍的药物浓度，用于含量测定及释放度测定，方法简单，结果准确，不受辅料影响。以蒸馏水为溶剂，在232nm处测定吸收度，经方法学验证，适用于该晶体外控制。建立了高效液相法测定格列本脲的药物浓度，用于含量、含量均匀度测定及溶出度测定，经方法学验证，适用于该晶体外控制。盐酸二甲双胍缓释微丸的制备，首先进行了素丸的工艺和处方的考察，在单因素实验的基础上，采用正交设计进行优化，所得素丸圆整度好，粒度分布集中，收率高。采用微型流化床包衣机，以Eudragit^? NE30D为包衣材料对素丸包衣，对包衣微丸释放度的影响因素进行考察，确定了最佳包衣工艺和包衣液处方组成。结果表明，盐酸二甲双胍缓释微丸体外释药具有明显的缓释特性，释药规律符合一级释药模型。对所制得的盐酸二甲双胍缓释微丸再进行包衣，即在其外层继续包上含有格列本脲的普通薄膜衣制备复方缓释微丸。在确定包衣工艺和包衣液处方组成的基础上制备了衣膜增重为3％的复方缓释微丸，考察了微丸中格列本脲的体外溶出度及含量均匀度。结果表明，复方缓释微丸中的格列本脲在45分钟内能够达到理想的溶出，其含量均匀度符合要求。进一步的实验表明外层普通薄膜衣对盐酸二甲双胍缓释微丸的释放行为没有影响。采用相似因子法研究了微丸的稳定性，结果表明，微丸中药物含量、格列本脲的溶出度及盐酸二甲双胍的释放度均无明显变化，说明微丸在高温、沈阳药科大学硕士学位论文摘要高湿、光照及加速试验条件下基本稳定。家犬体内动力学表明，复方缓释胶囊剂中的缓释部分在测定时间范围内血药浓度曲线与速释胶囊剂相比，较为平稳，达峰时间有所延长，峰浓度下降；其相对生物利用度为96．27％。体内外相关性结果表明，其缓释部分体外释放与体内吸收具有良好相关性。

全文目录

中文摘要  7-9
英文摘要  9-11
前言  11-16
试药与仪器  16-17
第一章复方盐酸二甲双胍缓释微丸体外分析方法的建立  17-25
  一、概述  17
  二、实验方法与结果  17-24
    1 、紫外分光光度法测定盐酸二甲双胍的浓度  17-20
      1.1 最大吸收波长的确定  17-18
      1.2 分析方法的确证  18-20
      1.3 在释放介质中稳定性考察  20
    2 、高效液相色谱法测定格列本脲的浓度  20-23
      2.1 色谱条件  20-21
      2.2 分析方法的确证  21-23
    3 、复方盐酸二甲双胍缓释微丸的含量测定  23
      3.1 盐酸二甲双胍的含量测定  23
      3.2 格列本脲的含量测定  23
    4 、复方盐酸二甲双胍缓释微丸的释放度测定方法  23-24
      4.1 盐酸二甲双胍的释放度测定方法  23
      4.2 格列本脲的溶出度测定方法  23-24
    5 、复方盐酸二甲双胍缓释微丸中格列本脲的含量均匀度测定  24
  三、小结  24-25
第二章复方盐酸二甲双胍缓释微丸的制备  25-55
  一、概述  25
  二、实验方法与结果  25-52
    1 、盐酸二甲双胍素丸的制备  25-32
      1.1 挤出滚圆法制备微丸的工艺流程  25-26
      1.2 微丸质量及粉体学性质的评估方法  26
      1.3 制丸工艺因素的考察  26-29
      1.4 处方单因素考察  29-31
      1.5 素丸粉体学性质及质量考察  31-32
    2 、盐酸二甲双胍缓释微丸包衣工艺研究  32-45
      2.1 微型流化床包衣机的设计原理  32
      2.2 包衣工艺条件的考察  32-33
      2.3 包衣材料及包衣温度的选择  33-34
      2.4 包衣液处方组成的考察  34-38
      2.5 包衣增重的确定  38-39
      2.6 影响包衣缓释微丸释药因素的考察  39-44
      2.7 包衣微丸的后处理  44
      2.8 包衣缓释微丸释药动力学  44-45
    3 、复方盐酸二甲双胍缓释微丸的制备  45-52
      3.1 微型流化床包衣机的设计原理  46
      3.2 包衣工艺条件的考察  46
      3.3 包衣材料及包衣温度的选择  46-47
      3.4 包衣液处方组成的确定  47-49
      3.5 包衣微丸的制备  49-50
      3.6 格列本脲溶出度及含量均匀度的考察  50-51
      3.7 复方缓释微丸中盐酸二甲双胍释放度的考察  51-52
  三、讨论与小结  52-55
    1 、实验讨论  52-54
    2 、小结  54-55
第三章复方盐酸二甲双胍缓释微丸胶囊剂初步稳定性考察  55-60
  一、概述  55
  二、实验方法与结果  55-59
    1 、相似因子法  55-56
      1.1 基本原理  55
      1.2 基本公式  55-56
    2 、检测项目  56
      2.1 外观与色泽  56
      2.2 含量测定  56
      2.3 溶出度及释放度测定  56
    3 、影响因素试验  56-59
      3.1 高温试验  56-57
      3.2 高湿试验  57-58
      3.3 光照试验  58
      3.4 加速稳定性试验  58-59
  三、小结  59-60
第四章复方盐酸二甲双胍缓释微丸胶囊剂家犬体内药动学研究  60-69
  一、概述  60
  二、实验方法与结果  60-68
    1 、 HPLC法测定血浆中盐酸二甲双胍药物浓度  60-63
      1.1 色谱条件  60
      1.2 血样处理及测定方法  60
      1.3 方法专属性考察  60-61
      1.4 线性关系及检测限  61-62
      1.5 精密度试验  62
      1.6 回收率试验  62-63
    2 、家犬体内药物动力学研究  63-68
      2.1 试验方法  63
      2.2 药物动力学参数  63-66
      2.3 体内外相关性  66-67
      2.4 相对生物利用度及生物等效性评价  67-68
  三、小结  68-69
全文结论  69-70
参考文献  70-73
致谢  73

复方盐酸二甲双胍缓释微丸的研制

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