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炔丙基半胱氨酸吸收特性的研究

作　者: 张琳
导　师: 张鹏
学　校: 复旦大学
专　业: 药理学
关键词: 炔丙基半胱氨酸溶解度解离常数油水分配系数在体胃肠灌注吸收体内药动学生物利用度 HPLC-UV LC-MS/MS
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

炔丙基半胱氨酸(S-propargyl-cysteine,SPRC),是大蒜提取物烯丙基半胱氨酸的结构类似物。初步药理学研究表明,SPRC具有显著的心血管药理活性,对缺血缺氧心肌具有保护作用,非常有希望开发为一个具有良好市场前景的心血管药物。目前国际上关于SPRC的理化性质、胃肠吸收机制、体内药动学的研究还是空白。在此背景下,本文首先测定了SPRC的溶解度、解离度和油水分配系数等与吸收相关的理化常数,然后在此基础上建立了大鼠在体原位胃肠灌注模型,研究了影响SPRC吸收的多种因素,探讨SPRC的小肠吸收机制,最后研究了SPRC的口服和静脉注射的体内药动学,探讨了SPRC的绝对生物利用度。目的通过对SPRC的理化性质(包括溶解度、解离度、油水分配系数),体内药动学,绝对生物利用度及在体胃肠吸收的研究,阐明炔丙基半胱氨酸的理化性质、最佳吸收部位、吸收影响因素、吸收机制等,为炔丙基半胱氨酸的处方设计优化提供依据。方法实验过程建立了各介质中(各种溶媒,胃肠灌注液,血浆等)SPRC测定的HPLC-UV和LC-MS/MS检测方法。所建立的相应介质中SPRC测定的HPLC-UV和LC-MS/MS检测方法,简单,灵敏,专属,稳定,准确度和精密度好,满足相应试验的分析检测要求。同时采用了经典摇瓶法测定溶解度和油水分配系数,利用电位滴定法测定滴定常数,建立了大鼠在体原位胃肠灌注模型研究胃肠吸收机制。结果体外理化性质研究表明,SPRC作为小分子水溶性化合物,在水及各介质中的溶解度良好；在正辛醇-水体系中logP为-2.16±0.030,脂溶性较差；在酸性环境中pKa=2.93±0.13,在碱性环境中pKa=7.73±0.33,PI=5.33±0.23；SPRC为两性化合物,SPRC的PI值在小肠的pH范围5.0～7.4内,靠近pH5.0。大鼠在体原位胃灌注研究的实验结果表明SPRC在胃内吸收极少,同时大鼠在体原位肠灌注研究的实验结果表明在剂量分别为25,50,100 mg/kg时,SPRC的单位时间吸收转化率没有显著性差异(P>0.05)；在pH分别为5.0,6.0,7.4时,pH5.0时的单位时间吸收转化率与pH 6.0,7.4时的单位时间吸收转化率存在显著性差异(P<0.05)；SPRC十二指肠的单位时间吸收转化率与空肠、回肠的单位时间吸收转化率存在显著性差异(P<0.05)。本部分研究提示：SPRC主要在小肠被吸收,其中十二指肠吸收最好,SPRC吸收受pH影响显著,pH=5时吸收最好,主要为被动转运。体内药动研究表明：大鼠i.g(口服)25、75和225mg/kg SPRC后,实测达峰时间分别为1.1±0.5、1.3±0.5和2.5±1.8 h, AUC与剂量间具有良好的线性关系。大鼠i.v.(静脉注射)SPRC后AUC与剂量及峰浓度与剂量关系表明AUC与剂量间同样具有良好的线性关系。口服不同剂量SPRC的绝对生物利用度分别为96.6%,97.0%,94.7%,提示该药在大鼠体内吸收良好。结论SPRC属于生物药剂学分类系统(BCS)Ⅰ类药物,具有高溶解度和高渗透性；其转运机制主要为膜孔转运,口服吸收良好,生物利用度高,适合开发为口服给药制剂。

全文目录

摘要  6-8
Abstract  8-11
前言  11-14
实验部分  14-57
  第一部分:SPRC理化性质的研究  14-27
    1.1 材料  15-16
      1.1.1 仪器设备  15
      1.1.2 药品与试剂  15-16
      1.1.3 溶液配制  16
    1.2 实验方法  16-18
      1.2.1 SPRC含量测定方法的建立  16-17
      1.2.2 SPRC理化常数的测定  17-18
    1.3 实验结果  18-24
      1.3.1 SPRC含量测定方法的结果  18-21
      1.3.2 SPRC理化常数的测定的结果  21-24
    1.4 实验讨论  24-27
      1.4.1 方法的选择  24
      1.4.2 SPRC理化参数与吸收关系  24-25
      1.4.3 SPRC的理化性质与体内过程优化制剂设计  25-27
  第二部分:SPRC在体肠吸收研究  27-42
    2.1 实验材料  28-30
      2.1.1 仪器设备  28-29
      2.1.2 药品与试剂  29
      2.1.3 实验动物  29
      2.1.4 溶液配制  29-30
    2.2 实验方法  30-35
      2.2.1 SPRC肠灌注液测定方法  30-32
      2.2.2 SPRC大鼠原位胃肠循环灌注试验  32-33
      2.2.3 SPRC大鼠原位胃循环灌注试验  33-34
      2.2.4 数据处理  34-35
    2.3 实验结果与讨论  35-42
      2.3.1 SPRC肠灌注液测定方法结果与讨论  35-37
      2.3.2 SPRC大鼠原位肠循环灌注试验结果与讨论  37-40
      2.3.3 胃灌注试验结果与讨论  40-42
  第三部分:SPRC大鼠体内药动学研究  42-57
    3.1 实验材料  43-44
      3.1.1 仪器设备  43
      3.1.2 药品与试剂  43
      3.1.3 实验动物  43-44
    3.2 方法  44-47
      3.2.1 SPRC在生物基质中LC-MS-MS检测方法的建立  44-46
      3.2.2 SPRC在大鼠体内口服吸收动力学及其药代动力学参数测定  46
      3.2.3 SPRC在大鼠体内i.v药代动力学  46-47
      3.2.4 SPRC在大鼠体内的绝对生物利用度  47
      3.2.5 数据分析  47
    3.3 结果与讨论  47-57
      3.3.1 SPRC在生物基质中LC-MS-MS检测方法的结果及讨论  47-50
      3.3.2 SPRC在大鼠体内口服吸收动力学研究结果及讨论  50-53
      3.3.3 SPRC在大鼠体内i.v药代动力学结果  53-55
      3.3.4 SPRC在大鼠体内的绝对生物利用度  55-57
全文总结与展望  57-60
  总结  57-59
    SPRC分析方法  57
    SPRC吸收研究模型  57-58
    SPRC吸收影响因素  58
    SPRC体内药动及生物利用度  58
    SPRC吸收机制  58
    SPRC生物药剂学分类  58-59
  展望  59-60
参考文献  60-65
药物吸收评价方法简介  65-74
  参考文献  72-74
在校期间发表文章  74-75
致谢  75-76

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