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盐酸普罗帕酮缓释微丸的研制

作　者: 于杰
导　师: 程刚
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 盐酸普罗帕酮缓释微丸挤出-滚圆法流化床包衣 Eudragit?NE30D Eudragit? RS30D Eudragit? RL30D 中心复合设计正交设计生物利用度
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
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内容摘要

本文以盐酸普罗帕酮为模型药物，以减少给药次数，降低副作用，增加患者的顺应性为目的，采用挤出滚圆法分别制备了盐酸普罗帕酮膜控型缓释微丸和骨架性缓释微丸。本文建立了盐酸普罗帕酮缓释微丸的HPLC和UV的体内外分析方法，方法专属性强，准确度高，符合实验要求。采用挤出-滚圆法，以微晶纤维素（MCC）作为稀释剂制备了盐酸普罗帕酮包衣微丸的丸芯。微丸的质量主要通过收率、粒径和粒径分布、堆密度、表面形态和圆整度、脆碎度为考察指标，本文通过对工艺因素和处方因素的考察，确定了微丸的处方及制备工艺，实验结果表明，所制得的微丸圆整度良好，流动性好，目标微丸收率在70％以上。用流化床悬浮包衣法对挤出滚圆法制备的微丸进行缓释包衣，单因素考察确立了包衣工艺。以Eudragit^?NE30D为包衣材料时，对包衣膜厚度、抗粘剂、抗静电剂等因素进行了考察。在此基础上，通过中心复合设计确定包衣的最佳处方；以Eudragit^?RS30D和Eudragit^?RL 30D为包衣材料时，对包衣膜厚度、抗粘剂、抗静电剂、致孔剂和增塑剂等因素进行了考察，通过正交试验设计确定包衣的最佳处方。释药机制探讨表明释放过程为一级动力学过程。以乙基纤维素（EC）和硬脂酸（SA）为骨架材料，采用挤出滚圆法制备了骨架型缓释微丸，分别考察了SA、EC、MCC的用量及SA与EC的比例，确定处方，达到预期缓释的效果。释药机制探讨表明释放过程为扩散和溶蚀协同作用的结果。释放度影响因素考察表明：对于两种缓释微丸，不同篮转速，不同释放度测定装置以及不同pH条件的溶出介质对药物的释放度均无显著影响。初步稳定性试验结果显示，盐酸普罗帕酮缓释微丸对光、热、湿等均较稳定，但仍应注意在阴凉干燥处保存。以市售普通制剂为参比，对自制缓释微丸进行了单剂量家犬体内药物动力学研究，结果表明，受试制剂与参比制剂的血药浓度-时间曲线下面积AUC_0～t分别为8.45±0.84μg·h／mL和7.88±0.98μg·h／mL，C_max分别为1.41±0.13μg／mL和1.92±0.05μg／mL，达峰时间同t_max分别为6±1.55h和1.50±0.45h，受试制剂与市售参比制剂的相对生物利用度为96.4±15.0％。采用逆卷积分法进行了体内外相关性研究，结果表明，体内外试验的相关性良好。

全文目录

中文摘要  12-14
英文摘要  14-16
药品、材料和仪器  16-18
前言  18-23
第一章盐酸普罗帕酮缓释微丸处方前研究  23-29
  1.1 盐酸普罗帕酮体外分析方法的建立  23-26
    1.1.1 盐酸普罗帕酮缓释微丸含量测定方法  23-24
    1.1.2 盐酸普罗帕酮缓释微丸释放度测定方法  24-26
  1.2 盐酸普罗帕酮的基本理化性质  26-27
    1.2.1 盐酸普罗帕酮在不同介质中的平衡溶解度  26-27
    1.2.2 盐酸普罗帕酮表观油水分配系数  27
  1.3 讨论与小结  27-29
第二章挤出滚圆法制备盐酸普罗帕酮微丸  29-39
  2.1 粉末粉体学性质考察  29
    2.1.1 润湿性考察  29
    2.1.2 堆密度的测定  29
    2.1.3 休止角的测定  29
  2.2 微丸粉体学性质的质量评价  29-30
    2.2.1 粒径和粒径分布  29
    2.2.2 堆密度  29
    2.2.3 表面形态和圆整度  29-30
    2.2.4 休止角的测定  30
    2.2.5 脆碎度  30
  2.3 盐酸普罗帕酮微丸的制备  30-31
    2.3.1 挤出滚圆法制备微丸的工艺流程  30-31
    2.3.2 盐酸普罗帕酮微丸的制备工艺  31
  2.4 盐酸普罗帕酮的处方因素考察  31-32
    2.4.1 载药量的选择  31
    2.4.2 微晶纤维素(MCC)种类的考察  31-32
    2.4.3 乳糖用量的考察  32
  2.5 工艺因素的考察  32-36
    2.5.1 挤出速度的考察  32-33
    2.5.2 滚圆速度的考察  33-34
    2.5.3 滚圆时间的考察  34-35
    2.5.4 滚圆载料量的选择  35
    2.5.5 润湿剂用量的选择  35-36
  2.6 外方的确定和工艺重现性实验  36-37
  2.7 讨论与小结  37-39
第三章丙烯酸树脂水分散体包衣工艺研究  39-61
  3.1 微型流化床包衣机的设计原理  39-40
  3.2 包衣工艺参数的考察  40-41
    3.2.1 投料量的选择  40
    3.2.2 流化床鼓风流量的控制  40
    3.2.3 喷枪喷气压力的选择  40
    3.2.4 喷液速度的选择  40
    3.2.5 包衣温度的选择  40-41
  3.3 Eudragit~(?) NE30D分散体包衣制备12小时缓释微丸  41-47
    3.3.1 丙烯酸树脂水分散体Eudragit~(?) NE30D  41
    3.3.2 处方单因素考察实验  41-44
    3.3.3 包衣液处方的优化与确定  44-47
  3.4 Eudragit~(?) RS30D／RL30D分散体包衣制备12小时缓释微丸  47-55
    3.4.1 内烯酸树脂水分散体Eudragit~(?) RS30D／RL30D  48
    3.4.2 处方单因素考察实验  48-53
    3.4.3 包衣液处方的优化与确定  53-55
  3.5 释放度影响因素  55-57
    3.5.1 不同转数的影响  55-56
    3.5.2 不同释放度测定方法的影响  56
    3.5.3 不同pH值介质的影响  56-57
  3.6 讨论和小结  57-61
第四章挤出滚圆法制备骨架型缓释微丸  61-68
  4.1 骨架型缓释微丸的制备工艺  61
    4.1.1 制备流程  61
    4.1.2 工艺条件的筛选  61
    4.1.3 热处理  61
  4.2 缓释微丸的处方设计  61-66
    4.2.1 单因素考察实验  62-65
    4.2.2 处方的确定  65-66
  4.3 讨论和小结  66-68
第五章盐酸普罗帕酮缓释微丸的稳定性及释放机理研究  68-75
  5.1 盐酸普罗帕酮缓释微丸的初步稳定性考察  68-71
    5.1.1 检查项目  68
    5.1.2 影响因素试验  68-70
    5.1.3 加速试验  70-71
  5.2 释药机理的探讨  71-73
    5.2.1 释药理论  71-72
    5.2.2 微丸释药机理的探讨  72-73
  5.3 讨论与小结  73-75
第六章盐酸普罗帕酮缓释微丸的犬体内药物动力学研究  75-84
  6.1 盐酸普罗帕酮体内分析方法的建立  75-77
    6.1.1 色谱条件  75
    6.1.2 贮备液的配制  75
    6.1.3 血浆样品的处理  75
    6.1.4 血浆样品分析方法的建立和确证  75-77
  6.2 体内药物动力学研究  77-81
    6.2.1 药品  77
    6.2.2 给药方案与血样采集  77-78
    6.2.3 血药浓度数据  78-79
    6.2.4 药物动力学参数  79-80
    6.2.5 相对生物利用度  80-81
    6.2.6 生物等效性评价  81
  6.3 体内外相关性研究(IVIVC)  81-83
    6.3.1 原理及计算方法  81-83
    6.3.2 逆卷积分法计算体内外相关性结果  83
  6.4 讨论与小结  83-84
全文结论  84-85
参考文献  85-89
缩略语  89-90
致谢  90-91
发表论文  91

盐酸普罗帕酮缓释微丸的研制

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