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多西他赛亚微乳注射液临床前药动学研究

作　者: 赵玉婷
导　师: 丁劲松
学　校: 中南大学
专　业: 药剂学
关键词: 多西他赛 亚微乳 药动学 HPLC-MS/MS
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


一、目的多西他赛(Docetaxel, DTX)亚微乳注射液是以长链和中链甘油三酯为油相,精制卵磷脂为乳化剂,甘油为等张调节剂,经高压均质而成的水包油(oil in water, o/w)型乳剂。本课题首次研究了DTX亚微乳注射液在比格犬体内的药代动力学特点,并与市售DTX注射液(Taxotere(?))进行药动学比较性研究,为DTX亚微乳药效学研究、安全性评价及Ⅰ期临床试验给药方案制订提供依据。二、方法1、DTX亚微乳注射液的物理性质评价透射电镜观察亚微乳形态,马尔文纳米径和Zeta电位分析仪测定其粒径、粒径分布和Zeta电位值。2、比格犬血浆中DTX的测定方法学研究建立比格犬血浆中DTX的HPLC-MS/MS测定方法,以紫杉醇(Paclitaxel, PTX)为内标,血浆样品处理采用液-液萃取法。3、DTX亚微乳注射液在比格犬体内的药动学研究健康比格犬6只,雌雄各半，采用自身对照、三周期交叉试验设计分别单次静脉滴注低(10 mg/m2)、中(20 mg/m2)或高剂量(40 mg/m2)DTX亚微乳注射液,洗脱期为21天。在规定时间点于比格犬后肢采静脉血约3.0 mL,血浆中DTX浓度以HPLC-MS/MS法测定,DAS2.1软件计算药动学参数,SPSS17.0进行统计分析。4、DTX亚微乳注射液和Taxotere(?)在比格犬体内药动学比较性研究健康雄性比格犬6只,随机分为2组,采用自身对照、双周期交叉试验设计,单次静脉滴注DTX亚微乳注射液或Taxotere(?) (20 mg/m2),洗脱期为21天。在规定时间点于比格犬后肢采静脉血约3.0 mL,血浆中DTX浓度以HPLC-MS/MS法测定,DAS2.1软件计算药动学参数,SPSS17.0进行统计分析。三、结果1、DTX亚微乳注射液的物理性质评价乳滴呈球形,粒径为226.2±10.7 nm, Zeta电位为-25.4±0.25 mv。2、HPLC-MS/MS法测定比格犬血浆中DTX的方法学研究DTX在3.286～821.6μg·L-1范围浓度与峰面积比线性良好。定量下限为3.286μg·L-1,提取回收率96.1%～111.5%,批间和批内的变异系数小于8.0%。符合药代动力学生物样品分析的要求。3、DTX亚微乳注射液在比格犬体内的药动学研究不同剂量DTX亚微乳注射液主要药动学参数如下：10 mg/m2剂量组Cmax为262.16±42.13μg·L-1,tmax为1h,AUC0-t为241.68±25.59μg·L-1·h,t1/2为3.72±3.19 h,CL为39.07±4.78 L·h-1·m-2,V为201.75±172.02 L·m-2；20 mg/m2剂量组Cmax为476.74±84.84 mg·L-1,tmax为1 h,AUC0-t为461.65±82.40 mg·L-1·h,t1/2为7.54±4.43h,CL为44.56±8.19 L·h-1·m-2,V为484.56±290.06 L·m-2；40 mg/m2剂量组Cmax为1028.37±156.32 mg·L-1,tmax为1h,AUC0-t为931.86±113.21 mg·L-1·h,t1/2为12.17±8.04 h,CL为41.35±6.01 L·h-1·m-2,V为696.95±395.25 L·m-2。4、DTX亚微乳注射液和Taxotere(?)在比格犬体内药动学比较性研究DTX亚微乳注射液组主要药动学参数如下：Cmax为466.71±73.14μg·L-1,tmax为1 h,AUC0-t为451.94±43.91μg·L-1·h,t1/2为4.40±0.51 h,CL为42.62±3.68 L·h-1·m-2,V为270.88±43.60 L·m-2。Taxotere(?)组主要药动学参数如下：Cmax为510.06±168.58μg·L-1,tmax为1 h,AUC0-t为476.79±96.19μg·L-1·h,t1/2为5.76±4.24 h,CL为40.99±9.59 L·h-1·m-2,V为299.45±146.51 L·m-2。四、结论1、单次给药剂量在10mg/m2～40 mg/m2时,DTX亚微乳注射液在比格犬体内为线性动力学过程；2、DTX亚微乳注射液和Taxoter(?)在比格犬体内药动学行为相似。

全文目录


摘要  4-6
ABSTRACT  6-9
目录  9-12
符号说明  12-13
前言  13-16
第一章 多西他赛亚微乳注射液的物理性质评价  16-19
  1 材料与试剂  16
    1.1 仪器  16
    1.2 药品与试剂  16
  2 方法与结果  16-17
    2.1 透射电镜观察  16
    2.2 粒径  16-17
    2.3 Zeta(ζ)电位测定  17
  3 讨论  17-18
  4 小结  18-19
第二章 LC-MS/MS法测定比格犬血浆中多西他赛浓度方法学研究  19-36
  1 材料与方法  19-21
    1.1 仪器与试剂  19-20
    1.2 色谱和质谱条件  20
    1.3 标准血浆样本的配制与样品处理方法  20-21
  2 方法学考察  21-34
    2.1 特异性  21-23
    2.2 线性范围及定量下限  23-24
    2.3 定量下限  24
    2.4 可稀释性考察  24
    2.5 萃取回收率  24-27
    2.6 基质效应  27-28
    2.7 准确度与精密度  28-29
    2.8 稳定性考察  29-34
  3 讨论  34
    3.1 样品前处理方法的选择  34
    3.2 质谱条件的优化  34
    3.3 流动相的选择  34
  4 小结  34-36
第三章 多西他赛亚微乳注射液在比格犬体内药动学研究  36-52
  1 材料与方法  36-37
    1.1 仪器与试剂  36
    1.2 试验药品  36-37
    1.3 研究对象  37
  2 试验方法  37-39
    2.1 给药方案及生物样品采集  37-38
    2.2 生物样品测定方法  38
    2.3 数据处理  38-39
  3 结果  39-50
    3.1 实测数据与药动学参数  39-48
    3.2 统计分析结果  48-50
    3.3 比格犬安全性评价  50
  4 讨论  50-51
    4.1 试验设计  50-51
    4.2 药动学参数  51
  5 小结  51-52
第四章 多西他赛亚微乳注射液和市售多西他赛注射液在比格犬体内药动学比较性研究  52-64
  1 材料与方法  52-53
    1.1 仪器与试剂  52-53
    1.2 试验药品  53
    1.3 试验动物  53
  2 试验方法  53-55
    2.1 给药方案及生物样品采集  53-54
    2.2 血浆中DTX浓度测定方法  54
    2.3 数据处理  54-55
  3 结果  55-62
    3.1 实测数据与药动学参数  55-62
    3.2 统计分析结果  62
    3.3 比格犬安全性评价  62
  4 讨论  62-63
    4.1 药动学参数  62
    4.2 安全性评价  62-63
  5 小结  63-64
全文总结与展望  64-65
参考文献  65-71
综述  71-81
  参考文献  77-81
致谢  81-82
论文发表情况  82

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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