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汉防已甲素亚微乳的制备及评价

作　者: 何佳奇
导　师: 高建青
学　校: 浙江大学
专　业: 药剂学
关键词: 汉防己甲素亚微乳高压均质稳定性药代动力学组织分布刺激性
分类号: R943
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

本文对汉防已甲素亚微乳的制备工艺、稳定性进行了研究,并对其进行了体内药物动力学、组织分布、初步安全性及药效学的评价研究。从而为进一步开发和研究一种具有临床应用前景的注射用汉防已甲素制剂提供实验依据。目的：汉防已甲素是从中药防已的根中提取的一种生物碱,具有消炎、镇痛、降压、抗矽肺及抗肿瘤作用。上市的汉防已甲素注射液制剂,会引起注射部位疼痛或静脉炎等不良反应。为了改善这一不良反应,本研究制备汉防已甲素亚微乳注射液,将药物包裹在油相中,减少了药物与注射部位的直接接触,从而降低药物刺激性。本课题研究旨在筛选获得一个工艺可行、质量稳定、适于产业化生产的汉防已甲素新剂型。方法：①汉防已甲素的处方前研究。建立HPLC法用于测定汉防已甲素含量,考察剧烈条件对汉防已甲素测定的影响,对汉防已甲素溶解性及油水平衡系数进行研究。②汉防已甲素亚微乳的处方工艺研究。通过正交设计,对处方中油酸、磷脂、油相的比例进行了优化,对乳化剂、制剂的pH值进行了考察研究；在制备工艺研究中,分别考察了油相制备方法、均质次数和均质压力对乳化效果的影响,筛选最优工艺条件,并考察了灭菌方式。③汉防已甲素亚微乳质量研究与稳定性研究。对汉防已甲素亚微乳质量评价的几个因素,包括粒径、Zeta电位、包封率、含量及有关物质的测定方法以及本品与临床常用输液的配伍稳定性进行了研究,对制备的亚微乳进行了影响因素和加速、长期稳定性考察。④汉防已甲素亚微乳大鼠体内药动学与组织分布研究。以液-液萃取法处理血浆样品,建立汉防已甲素体内药物测定的HPLC法。对汉防已甲素亚微乳与汉防已甲素注射液在大鼠体内的药物代谢动力学和组织分布进行了研究。⑤汉防已甲素亚微乳初步安全性评价。通过对家兔耳缘静脉注射汉防已甲素亚微乳和注射液,观察两种制剂的刺激性。考察汉防已甲素亚微乳和注射液对小鼠的LD50值。⑥汉防已甲素亚微乳的初步药效学研究。采用移植法建立荷瘤小鼠模型,考察汉防已甲素亚微乳的抗肿瘤效果。结果：①建立的HPLC法能有效分离汉防已甲素与汉防已乙素,测定汉防已甲素含量灵敏、快捷、专属性强。汉防已甲素在油中溶解度大于在水中的溶解度,在油酸中溶解度较大,在酸中溶解性较好,在碱性溶液中溶解性差或者不溶。②优化的汉防已甲素亚微乳油相配比为MCT:LCT(10%:5%),磷脂3%,油酸0.5%,乳化剂包括油相中的磷脂和水相中的泊洛沙姆188,调节制剂pH值至7-7.5,1000bar高压均质2-4次,并采用121℃15min的热压灭菌工艺。工艺稳定可行,适合产业化。③汉防已甲素亚微乳测定方法稳定可靠,灵敏快捷；配伍稳定性研究显示,本品在5%葡萄糖溶液中能保持物理稳定,稀释放置后性状无显著变化；对本品的影响因素和加速、长期稳定性研究显示,本品低温保存稳定性较好。④对汉防已甲素亚微乳与汉防已甲素注射液在大鼠体内的药物代谢动力学和组织分布的研究结果显示,两者在大鼠的体内特性、AUC、T1/2及在各组织中的分布情况无显著性差异。⑤对家兔耳缘静脉刺激性研究结果显示,汉防已甲素亚微乳明显减小了药物刺激性。⑥对汉防已甲素亚微乳的抗肿瘤效果研究结果显示,汉防已甲素亚微乳与汉防已甲素注射液对Lewis肺癌细胞生长的抑制作用相当。结论：汉防已甲素亚微乳的处方工艺稳定可控,采用热压灭菌方式保证产品无菌,更加适合产业化；初步药效学研究结果显示,汉防已甲素亚微乳与汉防已甲素注射液对Lewis肺癌细胞生长的抑制作用相当,乳剂剂型没有显著改变药物的体内特性,与注射液相比,乳剂明显减小了药物刺激性,具有更好的临床应用前景。

全文目录

致谢  4-5
摘要  5-7
ABSTRACT  7-10
插图附表清单  10-13
缩写、符号清单、术语表  13-14
目次  14-17
前言  17-19
第一章处方前研究  19-32
  1 汉防已甲素体外分析方法的建立  19-25
    1.1 材料和仪器  19
    1.2 实验方法  19-21
    1.3 实验结果  21-25
    1.4 讨论  25
  2 汉防已甲素原料药的精制  25-26
    2.1 材料和仪器  25
    2.2 实验方法  25-26
    2.3 实验结果  26
    2.4 讨论  26
  3 汉防已甲素溶解性及油水分配系数  26-31
    3.1 材料和仪器  26-27
    3.2 实验方法  27-28
    3.3 实验结果  28-31
  4 本章总结  31-32
第二章汉防已甲素亚微乳处方工艺研究  32-43
  1 汉防已甲素亚微乳处方因素的考察  32-38
    1.1 材料和仪器  32
    1.2 实验方法  32-34
    1.3 实验结果  34-36
    1.4 讨论  36-38
  2 汉防已甲素亚微乳工艺因素的考察  38-41
    2.1 材料与仪器  38
    2.2 实验方法  38-39
    2.3 实验结果  39-41
    2.4 讨论  41
  3 处方工艺  41-42
  4 本章总结  42-43
第三章汉防已甲素亚微乳质量研究与稳定性研究  43-57
  1 汉防已甲素亚微乳质量研究  43-50
    1.1 材料和仪器  43
    1.2 实验方法  43-46
    1.3 实验结果  46-50
    1.4 讨论  50
  2 汉防已甲素亚微乳稳定性研究  50-56
    2.1 材料和仪器  50-51
    2.2 实验方法  51
    2.3 实验结果  51-56
  3 本章总结  56-57
第四章汉防已甲素亚微乳大鼠体内药动学与组织分布研究  57-73
  1 大鼠体内药代动力学研究  57-63
    1.1 材料与仪器  57
    1.2 实验方法  57-59
    1.3 实验结果  59-62
    1.4 讨论  62-63
  2 大鼠体内组织分布动力学研究  63-72
    2.1 材料与仪器  63
    2.2 实验方法  63-65
    2.3 实验结果  65-71
    2.4 讨论  71-72
  3 本章总结  72-73
第五章汉防已甲素亚微乳的初步安全性评价  73-79
  1 LD50试验  73-75
    1.1 材料与仪器  73
    1.2 实验方法  73-74
    1.3 实验结果  74-75
  2 刺激性试验  75-78
    2.1 材料  75
    2.2 实验方法  75-77
    2.3 实验结果  77-78
    2.4 讨论  78
  3. 本章总结  78-79
第六章汉防已甲素亚微乳的初步药效学研究  79-82
  1 材料  79
  2 试验方法  79-80
  3 实验结果  80-81
  4 讨论  81
  5 本章总结  81-82
全文总结  82-83
参考文献  83-88
综述  88-107
  参考文献  102-107
作者简历及在读期间所取得的科研成果  107

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