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无环核苷类抗病毒药物西多福韦及其类似物的合成研究

作　者: 卢宁
导　师: 傅磊
学　校: 上海交通大学
专　业: 药物化学
关键词: 西多福韦抗病毒无环核苷类似物
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

西多福韦(Cidofovir)是新型的开环核苷类抗病毒药物,能有效抑制多种DNA病毒。特别对巨细胞病毒(CMV)有较强的抑制作用,FDA已于1996年批准西多福韦用于治疗艾滋病患者的CMV视网膜炎。另外,西多福韦对单纯疱疹病毒(HSV)、带状疱疹病毒(VZV)、人类乳头瘤毒(HPV)等也有很强的活性。本文以(R)-缩水甘油为原料,经保护羟基、与碱基缩合,保护氨基,与侧链缩合和脱保护等反应合成西多福韦。在此基础上,根据电子等排原理把西多福韦侧链2位上的O原子用S原子或N原子代替。以(R)-缩水甘油为原料,经保护羟基、与碱基缩合,保护氨基,活化羟基,与带S负离子的侧链缩合等反应合成了(S)-N1-[(2-二乙基膦酰甲硫基-3-苯甲氧基)丙基]胞嘧啶。以(R)-缩水甘油为原料,经保护羟基、与氨基已保护的碱基缩合,活化羟基,上叠氮,叠氮还原,与侧链缩合等反应合成了(S)-N1-[(3-苯甲氧基-2-二乙基膦酰甲氨基)丙基]-N4-苯甲酰基胞嘧啶。同时,本文还以(S)-缩水甘油为原料,采用同样的途径合成了(R)构型的西多福韦无环核苷类似物中间体。

全文目录

摘要  4-5
ABSTRACT  5-10
第一章核苷类抗病毒药物的研究进展  10-30
  1.1 病毒与病毒性疾病  10-11
  1.2 核苷类抗病毒药物  11-15
    1.2.1 核苷类抗病毒药物的作用机制  12
    1.2.2 核苷类抗病毒药物的分类  12-14
    1.2.3 核苷类抗病毒药物的前景  14-15
  1.3 无环核苷抗病毒药物的研究进展  15-20
    1.3.1 发展背景  15-17
    1.3.2 细胞内药理作用  17-18
    1.3.3 代表药物  18-20
  1.4 无环核苷抗病毒药物西多福韦  20-25
    1.4.1 作用机理  20-21
    1.4.2 药代学与药动学  21-22
    1.4.3 临床应用  22-24
    1.4.4 毒副作用  24-25
  1.5 本论文的意义及主要内容  25-30
第二章无环核苷抗病毒药物西多福韦的合成  30-38
  2.1 试剂与仪器  30-31
    2.1.1 试剂来源  30
    2.1.2 试剂干燥  30-31
    2.1.3 仪器设备  31
  2.2 西多福韦的合成路线  31-32
  2.3 实验部分  32-34
    2.3.1 对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯（4）的合成  32
    2.3.2 4，4’-二甲氧基三苯基甲基-(R)-缩水甘油（6）的合成  32-33
    2.3.3 (S)-N~1-[(2-羟基-3-二甲氧基三苯基甲氧基)丙基]胞嘧啶（7）的合成  33
    2.3.4 (S)-N~1-[(2-二乙基膦酰甲氧基-3-羟基)丙基]胞嘧啶（10）的合成  33-34
    2.3.5 (S)-N~1-[(3-羟基-2-膦酰甲氧基)丙基]胞嘧啶（西多福韦）（1）的合成  34
  2.4 结果与讨论  34-38
    2.4.1 对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯（4）的合成  34-35
    2.4.2 4，4’-二甲氧基三苯基甲基-(R)-缩水甘油（6）的合成  35-36
    2.4.3 (S)-N~1-[(2-羟基-3--二甲氧基三苯基甲氧基)丙基]胞嘧啶（10）的柱层析分离条件的选择  36
    2.4.4 (S)-N~1-[(2-膦酰甲氧基-3-羟基)丙基]胞嘧啶（西多福韦）（1）的合成  36-38
第三章西多福韦类似物的研究及合成  38-59
  3.1 开环核苷类抗病毒药物结构改造的研究进展  38-42
    3.1.1 碱基修饰  39
    3.1.2 侧链修饰  39-41
    3.1.3 连接位点的变化  41-42
  3.2 西多福韦的结构改造设计  42-44
  3.3 西多福韦类似物（含S）的合成  44-47
    3.3.1 (R，S）-苄基缩水甘油（11a，11b）的合成  45
    3.3.2 (S，R)-N~1-[(2-羟基-3-苯甲氧基)丙基]胞嘧啶（12a，12b）的合成  45-46
    3.3.3 (S，R) -N~1-[(2-甲磺酰氧-3-苯甲氧基)丙基]胞嘧啶（14a，14b）的合成  46
    3.3.4 二乙基膦酰甲基硫脲盐（15）的合成  46
    3.3.5 (S，R)-N~1-[(2-二乙基膦酰甲硫基-3-苯甲氧基)丙基]胞嘧啶（17a，17b)的合成  46-47
  3.4 西多福韦类似物（含N）的合成  47-53
    3.4.1 类似物一的合成  47-51
    3.4.2 类似物二的合成  51-53
  3.5 结果与讨论  53-59
    3.5.1 缩水甘油羟基保护基的选择  53-54
    3.5.2 胞嘧啶氨基保护基的选择  54-55
    3.5.3 （S，R）-N~1-[(2-羟基-3-苯甲氧基)丙基]胞嘧啶（12a，12b）的合成  55
    3.5.4 N~1-[(2-羟基-3-苯甲氧基)丙基]胞嘧啶中羟基的活化  55-56
    3.5.5 N~1-[(2-羟基-3-苯甲氧基)丙基]-N~1-苯甲酰基胞嘧啶的合成  56-57
    3.5.6 Staudinger 叠氮的还原  57-59
第四章结论与展望  59-61
攻读学位期间发表的学术论文目录  61-62
附录 1  62-63
附录 2  63-64
附录 3  64-65
附录 4  65-66
附录 5  66-67
附录 6  67-68
附录 7  68-69
附录 8  69-70
附录 9  70-71
附录10  71-72
附录11  72-73
附录12  73-74
附录13  74-75
附录14  75-76
附录15  76-77
附录16  77-78
附录17  78-79
附录18  79-80
附录19  80-81
附录20  81

无环核苷类抗病毒药物西多福韦及其类似物的合成研究

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