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吡喃及二氢吡啶类多靶点乙酰胆碱酯酶抑制剂的合成研究

作　者: 宋洋
导　师: 张立军
学　校: 天津理工大学
专　业: 药物化学
关键词: 阿尔茨海默病 乙酰胆碱酯酶抑制剂 二氢吡啶 吡喃 他克林
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要


阿尔茨海默型老年痴呆症（AD）是一种慢性进行性的中枢神经系统病变，乙酰胆碱酯酶抑制剂是目前临床上治疗该种疾病最行之有效的方法。国外相关研究表明，吡喃和二氢吡啶类他克林不但具有良好的乙酰胆碱酯酶抑制活性，而且具有抗氧化、抗Aβ淀粉样蛋白沉积及神经保护作用，有望用于中至重度老年痴呆的治疗。因此本论文在国外最新科研成果基础上，对他克林及其类似物进行了合成及结构修饰，并利用柔性链连接得到了双靶点乙酰胆碱酯酶抑制剂。本论文的第一章着重综述了阿尔茨海默病的情况和乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究进展，介绍了他克林的结构修饰以及吡喃衍生物、吡喃他克林类似物、二氢吡啶类化合物的合成与应用状况。为了研究吡喃类乙酰胆碱酯酶抑制剂，本文在第二章论述了以丙二腈，芳香醛，二羰基化合物以及环己酮为原料，通过Knoevenagel缩合、Michael加成、Friedl nder缩合等反应合成吡喃及吡喃类他克林类似物的过程。并利用红外光谱、核磁共振等分析手段对得到的吡喃类目标产物进行了结构表征。接下来，本论文在第三章探讨了以丙二腈，芳香醛，二羰基化合物以及氯乙铵盐酸盐为原料，通过Knoevenagel缩合、Michael加成、氨基化、重排等反应合成二氢吡啶类化合物的过程，得到了合成2-吡啶酮的新方法。并利用红外光谱、核磁共振、X-射线单晶衍射等分析手段对化合物的结构进行了表征。然后，为了获得多靶点乙酰胆碱酯酶抑制剂，本文在第四章探讨了他克林及其类似物之间通过柔性链连接的过程。实验试图通过在他克林和吡喃类他克林类似物之间加入戊二醛，使之发生缩合反应来得到希夫碱类偶联体。结果表明，在合成条件下只能生成吡喃类他克林类似物偶联体。最终，在本文的最后一章总结了全文研究内容和创新点，展望了后续研究工作的内容。附录中给出了本论文部分目标产物的相关谱图及光谱数据。

全文目录


摘要  5-6
Abstract  6-9
第一章 文献综述  9-18
  1.1 阿尔茨海默病及其治疗药物  9-10
    1.1.1 阿尔茨海默病简介  9
    1.1.2 国内外抗 AD 药物的种类  9-10
  1.2 乙酰胆碱酯酶抑制剂  10-12
    1.2.1 乙酰胆碱酯酶抑制剂的主要类别  10-11
    1.2.2 基于他克林的多靶点乙酰胆碱酯酶抑制剂研究现状  11-12
  1.3 吡喃类他克林类似物  12-13
    1.3.1 吡喃类化合物简介  12-13
    1.3.2 吡喃类他克林类似物的合成方法  13
  1.4 二氢吡啶类衍生物  13-17
    1.4.1 二氢吡啶类衍生物简介  13-14
    1.4.2 二氢吡啶类衍生物的合成  14-17
  1.5 本论文的研究目的和意义  17-18
第二章 邻氨基氰基吡喃及吡喃类他克林类似物的合成  18-26
  2.1 实验方案  18-19
  2.2 实验部分  19-24
    2.2.1 实验用品  19-20
    2.2.2 化合物的合成  20-22
    2.2.3 产物的结构表征  22-24
  2.3 实验结果与讨论  24-25
    2.3.1 邻氨基氰基吡喃合成反应条件的优化  24-25
  2.4 本章小结  25-26
第三章 二氢吡啶类衍生物的合成  26-44
  3.1 实验方案  26-28
  3.2 实验部分  28-35
    3.2.1 实验用品  28
    3.2.2 化合物的合成  28-32
    3.2.3 产物的结构表征  32-35
  3.3 实验结果与讨论  35-43
    3.3.1 氰乙亚胺酸乙酯盐酸盐的合成  35
    3.3.2 芳基亚甲基丙二腈、二羰基化合物与胺的反应  35-36
    3.3.3 邻氨基氰基吡喃与胺的反应  36
    3.3.4 三种合成 2-吡啶酮的方法比较  36
    3.3.5 2-甲基-4-(4-甲氧基)苯基-5-氰基-6-氧代-1,4,5,6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯的 X-射线单晶衍射数据收集和结构分析  36-43
  3.4 本章小结  43-44
第四章 目标产物他克林类似物双联体的合成  44-51
  4.1 实验方案  44-45
  4.2 实验部分  45-49
    4.2.1 实验用品  45-46
    4.2.2 化合物的合成  46-48
    4.2.3 产物的结构表征  48-49
  4.3 结果与讨论  49-50
  4.4 本章小结  50-51
第五章 结论  51-53
  5.1 本论文的主要内容  51
  5.2 本论文的创新之处  51-53
参考文献  53-57
发表论文和科研情况说明  57-58
致谢  58-59
附录一：部分化合物的红外光谱图  59-64
附录二：部分化合物的~1HNMR 图  64-72
附录三：部分化合物的~(13)CNMR图  72-77

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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