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噻唑并[3，2-a]嘧啶类化合物的设计、合成及生物活性研究

作　者: 陈兰妹
导　师: 胡春
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物化学
关键词: 阿尔茨海默氏症乙酰胆碱酯酶抑制剂合成生物活性 5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
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内容摘要

老年性痴呆(简称AD,1907年由Alofs Alzheimer医生发现)为中枢神经系统的一种退行性病变,是一种渐次性疾病,即病人在患病初期症状较轻微,慢慢地各种症状会越来越严重,直至丧失处理日常行为的能力。AD患者的认知功能明显减退,且伴有严重的行为异常,如:易怒、焦虑、沮丧、不辩方向、不安等。病理学研究表明,AD患者脑内胆碱能神经系统发生退行性改变,增加脑内乙酰胆碱水平可改善AD患者的症状。乙酰胆碱酯酶(AChE)是与突触体相关联的一种蛋白酶,可促进神经递质乙酰胆碱(ACh)在胆碱能突触体中水解并释放出胆碱。因此,乙酰胆碱酯酶已成为设计与机理相关的抑制剂的目标酶。根据虚拟筛选结果,我们设计并合成了23个5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物,其中20个化合物未见报道。经核磁共振氢谱、质谱、红外光谱确定了目标化合物组成和结构。参考Ellman法,以氢溴酸新斯的明为阳性对照药,对目标化合物进行了抑制乙酰胆碱酯酶活性的体外筛选。实验结果表明,化合物7-甲基-5-丙基-3-(4-羟基苯基)-5H-噻哗并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(CLM02)、7-甲基-3-(4-羟基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(CLM06)、7-甲基-3-(2-羟基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(CLM10)、6-乙酰基-7-甲基-3-(4-羟基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶(CLM15)对乙酰胆碱酯酶有显著的抑制作用。化合物7-甲基-5-丙基-3-(4-氯苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(CLM03)、7-甲基-3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(CLM07)、7-甲基-3-(2-羟基苯基)-5-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(CLM12)、7-甲基-3-[4-(2-二甲氨基)乙氧基苯基]-5-甲氧基苯基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(CLM22)对乙酰胆碱酯酶具有抑制作用。根据药理筛选实验结果,初步总结了目标化合物抑制乙酰胆碱酯酶活性的构效关系。

全文目录

中文摘要  9-10
英文摘要  10-12
第一章前言  12-29
  1.1 阿尔茨海默病的病因  13-20
  1.2 阿尔茨海默病的治疗  20-29
第二章目标化合物的设计  29-37
  2.1 乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗阿尔茨海默病的研究进展  29-33
  2.2 目标化合物的设计  33-37
第三章目标化合物合成路线的选择  37-44
  3.1 5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物的合成  37-42
  3.2 目标化合物的合成路线的选择  42-44
第四章结果和讨论  44-53
  4.1 目标化合物的合成  44-47
  4.2 目标化合物的物理化学性质  47-49
  4.3 目标化合物的波谱学规律  49-51
  4.4 目标化合物的抗乙酰胆碱酯酶活性  51-53
第五章实验部分  53-63
  5.1 化学实验部分  53-61
  5.2 药理实验部分  61-63
第六章结论  63-64
参考文献  64-72
硕士在读期间发表论文  72-73
致谢  73-74
附图  74-97

噻唑并[3，2-a]嘧啶类化合物的设计、合成及生物活性研究

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