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铜催化、有机催化的方法学研究及双苄基四氢异喹啉生物碱的合成、构效关系研究

作　者: 王蕾蕾
导　师: 马大为
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物化学
关键词: 铜催化 异香豆素 有机催化 Michael加成 三取代硝基烯 双苄基四氢异喹啉生物碱 抗肿瘤活性
分类号: R914.5
类　型: 博士论文
年　份: 2012年
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内容摘要


本文主要分为两个部分,即方法学研究部分和药物化学研究部分。方法学研究第一部分的研究内容是以CuⅠ为催化剂,氨基酸为配体,实现了邻溴苯甲酸与末端炔烃经由Sonogashira偶联串联反应,合成了一系列3-位取代的异香豆素类化合物。方法学研究第二部分是围绕有机小分子催化的Michael加成反应展开研究,采用二苯基脯氨醇硅醚为催化剂,苯甲酸为添加剂,设计了醛对三取代硝基烯的Michael加成反应,高对映选择性地合成了13个不同取代的Michael加成产物,经过转化,可以简便地制备较高光学纯度的2,3,4-三取代吡咯烷化合物。药物化学研究部分简要介绍了双苄基四氢异喹啉生物碱的结构、功能及其活性的研究进展概况。围绕双苄基四氢异喹啉生物碱进行抗肿瘤活性研究,基于生物电子等排原理,设计出能够阻滞离子通道并产生去极化肿瘤细胞作用的结构,合成了25个未见文献报道的双苄基四氢异喹啉生物碱。采用1H-NMR和ESI-MS光谱学手段确定结构。采用MTT法,以A431(人皮肤鳞状细胞癌细胞株)和A549(人肺肿瘤细胞株)为测试肿瘤的细胞株,以B037作为阳性对照药,对所合成的25个化合物进行了体外抗肿瘤活性评价。结果表明15个化合物显示出抗肿瘤活性,IC5o值范围为1.06-45.15μM,其中化合物W-23对A431和A549肿瘤细胞株的抗肿瘤活性最优。初步探讨了双苄基四氢异喹啉生物碱的抗肿瘤构效关系。

全文目录


摘要  8-9
Abstract  9-10
Abbreviations  10-11
第一部分 方法学研究  11-47
  第一章 前言  12-29
    1.1 铜催化的交叉偶联反应  12-20
    1.2 有机小分子催化机理及在合成中的应用  20-29
  第二章 经由铜催化的串联反应高效合成异香豆素  29-39
    2.1 背景介绍  29-31
    2.2 邻碘苯甲酸与末端炔烃的偶联串联反应  31-34
    2.3 邻溴苯甲酸与末端炔烃的偶联串联反应  34-36
    2.4 多取代异香豆素的合成  36-38
    2.5 本章总结  38-39
  第三章 有机小分子催化的醛对三取代硝基烯的Michael加成反应方法学研究  39-47
    3.1 有机催化的Michael加成反应背景介绍  39-41
    3.2 醛对三取代硝基烯的Michael加成反应  41-46
    3.3 本章小结  46-47
第二部分 药物化学研究  47-98
  第四章 双苄基四氢异喹啉生物碱的合成及构效关系研究  48-69
    4.1 双苄基四氢异喹啉生物碱概述  48-54
    4.2 目标化合物的设计  54-61
    4.3 双苄基四氢异喹啉生物碱的合成  61-64
    4.4 结果与讨论  64-69
  第五章 结论  69-70
  第六章 实验部分  70-98
参考文献  98-110
致谢  110-111
个人简历  111-112
附图  112-213
发表条目  213-224
学位论文自愿预先检测申请表  224

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学 > 有机合成药物化学
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